氯沙坦钾及厄贝沙坦对高血压伴高尿酸血症患者血压和胰岛素敏感性的影响

曾智 陆东风 曾昭华 王涛

氯沙坦钾及厄贝沙坦对高血压伴高尿酸血症患者血压和胰岛素敏感性的影响

曾智 陆东风 曾昭华 王涛

目的比较氯沙坦钾及厄贝沙坦对高血压伴高尿酸血症患者血压及胰岛素敏感性的影响。方法选择2010年6月至2010年12月的70例门诊高血压伴高尿酸患者，随机分成两组分别给予氯沙坦钾50～100 mg/d(A组)及厄贝沙坦150～300 mg/d(B组)，治疗8周，检测治疗前后血压、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、血尿酸(UA)、高敏C反应蛋白(Hs-CRP)并计算治疗前后胰岛素敏感指数(ISI)及记录有无不良反应的发生，治疗前后作比较，并设对照组35例，进行组间比较。结果治疗8周后，高血压患者各项指标达到目的水平(P＜0.01)，空腹胰岛素和胰岛素敏感指数较治疗前显著改善(P＜0.05)。结论高血压合并高尿酸血症患者存在明显胰岛素抵抗，氯沙坦钾及厄贝沙坦均可有效控制血压并改善高血压并高尿酸患者的胰岛素抵抗，两者相比较，以氯沙坦钾改善更为显著。

高血压;高尿酸血症;氯沙坦钾;胰岛素抵抗

高血压、高尿酸血症均是代谢综合征。高血压、高尿酸及胰岛素抵抗常存在于同一个体并相互影响，共同导致心脏结构和功能的改变［1］。降低高血压患者血压、尿酸及改善其胰岛素敏感性对降低心血管事件有重要意义。近年来研究中，有一些ARB(血管紧张素Ⅱ受体捐款抗剂)，血类药物改善高血压患者胰岛素抵抗的报道，但在合并高尿酸血症的高血压患者中，相关的研究还比较少。厄贝沙坦、氯沙坦钾是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，既往研究表明厄贝沙坦、氯沙坦钾能够有效降低血压的同时降低血浆肾素、血管紧张素及醛固酮水平，但对高尿酸患者胰岛素抵抗的影响如何，目前仍较少报道。本研究观察了氯沙坦钾及厄贝沙坦对高血压伴高尿酸患者的降压效果及其对胰岛素敏感性的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部病例选自我院2010年6月至2010年12月的门诊患者，按WHO(世界卫生组织)诊断标准确诊为高血压并合并高尿酸患者70例，A组35例，男18例，女17例，平均年龄(57.9±5.7)岁，体重指数(23.47±2.7)kg/m2，吸烟(8)，空腹血糖(5.57 ±0.53)mmol/L，三酰甘油(1.82±0.64)mmol/L。其中B组35例，男17例，女18例，年龄(58.5±5.7)岁，体重指数(22.68±2.9)kg/m2，吸烟(9)，空腹血糖(5.66±0.58)mmol/L，三酰甘油(1.80±0.62)mmol/L，另外选择无高血压、高尿酸及糖尿病的健康检查者35例作为对照组，男19例，女16例，平均年龄(58.2±5.6)岁，体重指数(21.68±1.97)kg/m2，吸烟7例，空腹血糖(5.36±0.51)mmol/L，三酰甘油(1.79±0.58)mmol/L。经检验各组间上述各项指数无统计学差异。排除标准:①继发性高血压;②对ARB药物有禁忌证者;③糖尿病患者

1.2 方法 全部入选病例未用或停用原有抗高血压药物5个半衰期以上。于首次静脉抽血空腹血葡萄糖、空腹胰岛素、血尿酸及Hs-CRP后，A组以氯沙坦钾50 mg，1次/d，2～4周血压下降达标者，维持至治疗结束;未达标者，则递增至100 mg，1次/d，总疗程8周。B组则以厄贝沙坦治疗，厄贝沙坦150 mg/d，2～4周血压下降达标者，维持至治疗结束;未达标者，则递增至300 mg，1次/d，总疗程8周。入选患者治疗前停药期间非同日每周测血压3次，第2周测量的3次血压平均值为治疗前基础血压。治疗后每周测非同日血压3次，时间同治疗前一致，用药第2周、4周、8周的3次血压平均值为治疗后血压值。

1.3 胰岛素敏感性指数(ISI)测定 所有患者均于治疗前和治疗后8周于空腹12 h后抽取清晨基础状态外周静脉血测定空腹血糖(mmol/L)和空腹胰岛素(mU/L)，并按公式计算胰岛素敏感性指数 ISI，即ISI=ln［1/(FINS×FBG)］。

2 结果

2.1 3组患者临床资料比较(表1)

表1 3组患者临床资料比较

表2 各组治疗前后血压的变化(±s)

表2 各组治疗前后血压的变化(±s)

注:▲与治疗前比较P＜0.05

组别 治疗前((kpa) 治疗后(kpa)2周 4周 8周A组(n=35) SBP 20.6±1.3 19.3±1.2 18.5±1.1▲ 18.3±0.9▲DBP 13.4±1.1 11.9±0.9 11.2±0.8▲ 11.0±0.8▲B组(n=35) SBP 21.1±1.4 19.5±1.3 18.6±1.1▲ 18.4±1.0▲DBP 13.2±1.0 12.0±0.9 11.3±0.9▲ 11.1±0.7▲

表3 各组治疗前后空腹血糖、尿酸、Hs-CRP、空腹胰岛素胰岛素敏感指数的变化(±s)

表3 各组治疗前后空腹血糖、尿酸、Hs-CRP、空腹胰岛素胰岛素敏感指数的变化(±s)

组别 时间 空腹血糖(mmol/L) 尿酸(μmol/L) Hs-CRP(mg/L) 空腹胰岛素(mV/L)胰岛素敏感指数A组 治疗前 5.57±0.53 490.1±28.3△ 5.58±2.42△ 20.32±3.35△ -4.717±0.162△治疗后 5.51±0.45 433±23.1△▲★ 5.04±1.76△▲ 18.22±3.15△▲★ -4.599±0.160△▲★B组 治疗前 5.66±0.58 493.2±27.4△ 5.45±2.23△ 20.37±3.27△ -4.737±0.167△治疗后 5.59±0.57 489.9±26.4△★ 5.00±1.55△▲ 19.36±2.91△▲★ -4.676±0.156△▲★健康 对照组 5.36±0.51 363.1±31.6 2.13±1.32 11.21±2.70 -4.093±0.142

2.2 治疗前后血压比较(表2) 两组治疗后4、8周收缩压和舒张压与治疗前相比均有显著降低(P＜0.05)，而两组治疗前后收缩压和舒张压变化值比较无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 治疗前后空腹血糖、尿酸、INS及ISI的变化(表3) A组与B组治疗前后空腹血糖均与对照组相似，无显著变化(P＞0.05)。治疗前A组与B组空腹胰岛素及尿酸、Hs-CRP都显著升高，ISI显著降低，A组与B组差异无统计学意义，与对照组差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后Hs-CRP及空腹胰岛素显著下降，ISI明显改善，空腹血糖无明显变化。氯沙坦组还能显著降低尿酸，与治疗前对比P＜0.05，厄贝沙坦组尿酸虽有下降，但未达到统计学意义。两组组间对比，氯沙坦组改善胰岛素抵抗更为显著，组间对比P＜0.05。

3 讨论

胰岛素抵抗指的是在正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，我们可以将胰岛素抵抗理解为胰岛素“贬值”。而高胰岛素血症是胰岛素抵抗的一个主要标志，所以通过测定空腹胰岛素及空腹血糖值，并计算胰岛素敏感指数可评价患者胰岛素抵抗情况。有研究表明，高血压、糖尿病、脂代谢紊乱和心脑血管病等疾病的共同发病基础是胰岛素抵抗［2，3］。当个体存在胰岛素抵抗时，会不同程度地发展为多种代谢异常，如高血压、高尿酸血症等，胰岛素抵抗又使胰岛素促进细胞摄取血糖作用减弱，糖耐量减低，并导致高FINS血症，后者又可刺激生长激素作用增强，导致血管壁炎性反应细胞增生，心肌肥厚和动脉粥样斑块形成，增加了心脑血管并发症的发生。所以，在治疗中应对患者进行全面的危险因素的控制，才能最大限度地进行心血管疾病地防治。因此，如何合理有效控制高血压患者的血压、尿酸及改善胰岛素抵抗有着重要的意义。本研究探讨了氯沙坦钾对高血压伴高尿酸患者的降压、降尿酸作用及其对胰岛素抵抗的影响。

高血压的形成与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的激活密切相关，RAS通过一系列酶促反应将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ通过与细胞表面的血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)结合，促进平滑肌细胞收缩、醛固酮释放以及左心室肌和动脉平滑肌细胞的生长和增殖，从而升高血压。厄贝沙坦、氯沙坦钾等ARB类药可选择性阻断AT1受体，阻止血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与AT1的结合，以达到受体水平阻断AngⅡ的血管效应。此种作用具有高度选择性和特异性，且无激动剂活性，因而治疗高血压患者无反跳。本研究结果显示，治疗8周后患者收缩压和舒张压均有显著下降，两组间比较差异无统计学意义，两者均有良好的血压控制作用。

Festa等［4］报道，胰岛素抵抗产生某些细胞因子直接作用于免疫系统，从而诱发机体出现持续和轻微的慢性炎症反应。胰岛素可阻断肝脏合成CRP，胰岛素抵抗或胰岛素敏感性降低则造成胰岛素生理活性下降，导致CRP合成增高。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不仅通过对RAS的影响而发挥降压作用，还能阻断血管紧张素Ⅱ的致炎作用，促进胰岛素的信号转导，增强胰岛素的敏感性，从而改善胰岛素抵抗［5］。CRP作为一种重要的炎症因子，是机体炎症反应的敏感指标。心血管疾病多采用酶联免疫吸附试验(ELISA)或免疫放射分析法(IRMA)等较敏感的方法来测定血清或体液中较低浓度的CRP，即所谓的高敏CRP(Hs-CRP)，其检测的敏感度可以低到0.15 mg/L，并可达到常规CRP检测方法的100倍。本研究显示厄贝沙坦、氯沙坦钾能显著降低患者Hs-CRP水平，两组差异无统计学意义。

尿酸、高血压、胰岛素抵抗彼此有密切关系。一方面高血压患者脂质代谢紊乱而引起嘌呤代谢异常导致血尿酸增高［6］，另一方面胰岛素抵抗也可导致尿酸升高，可能的机制如下:胰岛素抵抗可以导致糖酵解中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，尿酸生成增多，SUA升高［7］;高胰岛素及胰岛素原可刺激肾小管重吸收尿酸，可通过增加近曲小管尿钠排泄而竞争性抑制血尿酸的排泄，使血尿酸升高［8］;IR增加肝脏的脂肪合成，导致嘌呤代谢紊乱，尿酸增高［9］。而尿酸升高又可加重胰岛素抵抗及升高血压，增加心脑血管并发症。尿酸本身是一代谢指标，是人类嘌呤代谢的最终产物，血尿酸浓度增高，可直接损伤胰腺β细胞，导致胰岛素合成减少、受体的敏感性降低，出现胰岛素抵抗，引发糖尿病。本研究显示氯沙坦有降低血尿酸的作用，而厄贝沙坦未显示有此作用，这与国内外研究一致。其机制是氯沙坦减少肾脏近曲小管对尿酸重吸收，增加尿酸排出，被称之为丙磺舒样(促尿酸排泄药)作用。本研究对比治疗前后，两组患者空腹胰岛素均下降，胰岛素敏感指数改善，尤以A组明显，这提示厄贝沙坦及氯沙坦钾均能改善高血压合并高尿酸血症患者胰岛素抵抗，但应用氯沙坦钾会获益更多。为何两者均为ARB类药物，但应用氯沙坦钾时胰岛素抵抗会改善更明显?本人认为这可能与氯沙坦钾还能降低尿酸这一特性有关。总之，氯沙坦钾降压平稳有效，又能降低尿酸改善胰岛素抵抗且无严重不良反应，值得在临床推广使用。

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Effects of Losartan Potassium and Irbesartan on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive patientsw ith hyperuricem ia

ZENG Zhi，LU Dong-feng，ZENG Zhao-hua，et al．Department of cardiology，The First Affiliated Hospital of Guang Zhou Medical College，Guagnzhou 510120，China

ObjectiveTo compevre the effects of Losartan Potassium and Irbesartan on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive patients with hyperuricemia.M ethods From June 2010 to December，2010，70 cases of hypertensive patients with hyperuricemia were enrolledand and randomly divided into two groups.A group were administrated orally with Losartan Potassium at a dose of 50 to 100 mg per day for eight weeks and B group were treated with Irbesartan.Before and after treatment，blood pressure(BP)，fasting blood glucose(FBG)，fasting insulin(FINS)，uric acid(VA)，Hs-CRPwere determined and calculated insulin sensitive index(ISI).The adverse effectswere recorded during follow up period.ResultsEightweeksafter treatment，hypertensive patients reached to the target level(P＜0.01).The FINS level of patients decreased and ISI of patients significantly improved at the end of treatmentwhen compared with thatbefore treatment(P＜0.05).Conclusion Losartan Potassium and Irbesartan can effectively control BP and improve ISI in hypertensive patientswith hyperuricemia.Losartan potassium improve ISIsignificantly when compared with Irbesartan.

Hyperuricemia hypertensive patients;Losartan potassium;Irbesartan;Insulin sensitivity

510120广州医学院第一附属医院心内科