妊娠肥胖、妊娠期糖尿病患者血清视黄醇结合蛋白4水平的变化及其相关影响因素

陈震宇，杜鹃

（1.中国人民解放军第202医院妇产科，沈阳 110003；2.中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110004）

妊娠肥胖、妊娠期糖尿病患者血清视黄醇结合蛋白4水平的变化及其相关影响因素

陈震宇1，杜鹃2

（1.中国人民解放军第202医院妇产科，沈阳 110003；2.中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110004）

目的探讨妊娠肥胖、妊娠期糖尿病（GDM）患者血清视黄醇结合蛋白4（RBP-4）水平变化及其相关影响因素。方法 采用酶联免疫吸附法检测24例孕前BMI≥28kg/m2，孕期体质量增加＜20kg的GDM孕妇（孕前肥胖GDM组，A组）；28例孕前BMI 18.5～23.9kg/m2，孕期体质量增加＜20kg的GDM孕妇（孕前非肥胖GDM组，B组）；23例孕前BMI≥28kg/m2，孕期体质量增加＜20kg，无任何妊娠并发症的孕妇（单纯肥胖孕妇组，C组）；23例孕前BMI 18.5～23.9kg/m2，孕期体质量增加＜20kg的正常健康孕妇（正常对照组，D组）血清RBP-4、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、脂联素（APN）水平；同时测定所有受试者的糖、脂生化指标，并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。结果 （1）A组孕妇FINS、HOMA-IR明显高于其他3组（P＜0.01），B组孕妇FINS、HOMA-IR高于C组及D组（P＜0.05），C组孕妇血清FINS、HOMA-IR高于D组（P＜0.01）；（2）A组孕妇血清RBP-4水平明显高于其他3组孕妇（P＜0.05），C组孕妇血清RBP-4水平高于B组及D组（P＜0.05）；（3）血清RBP-4与舒张压、孕前BMI、FINS、HOMA-IR、TNF-α 正相关，与 APN 负相关（r值分别为 0.274，0.667，0.500，0.435，0.528，-0.386，P 均＜0.05）；（4）多元逐步回归分析显示孕前BMI、TNF-α是血清RBP-4的独立相关因素（P＜0.05）。结论GDM孕妇存在胰岛素抵抗，孕前肥胖的孕妇无论是否合并有GDM，其血清RBP-4水平均明显升高，血清RBP-4水平与肥胖密切相关，脂肪细胞因子之间相互抑制或相互促进，参与肥胖或GDM的发生。

视黄醇结合蛋白4；肥胖；妊娠；胰岛素抵抗

视黄醇结合蛋白4（retinol binding protein-4，RBP-4）是新近发现的脂肪细胞因子，其水平增高与糖尿病、心血管疾病的发生密切相关，但有关RBP-4与妊娠肥胖、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的相关研究较少。本研究通过分析肥胖和非肥胖的GDM孕妇、单纯肥胖的孕妇以及正常孕妇血清中RBP-4水平的变化，研究RBP-4与糖、脂代谢指标、肥胖、胰岛素抵抗以及其他脂肪因子之间的关系，进而探讨肥胖孕妇容易发生GDM的内在机制。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选自2009年1月至2010年1月间于解放军第202医院及中国医科大学附属盛京医院住院分娩的汉族单胎妊娠孕妇。参照中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组制定的妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南诊断妊娠期糖尿病［1］。计算孕前体质指数（body mass index，BMI），参照 2001年中国肥胖问题工作组制定的中国成人体质指数分类建议［2］，BMI 18.5～23.9kg/m2为正常体质量，BMI≥28kg/m2为肥胖。

选择未经治疗的单胎妊娠期糖尿病孕妇52例，其中包括孕前BMI≥28kg/m2，孕期体质量增加＜20kg的GDM孕妇24例（孕前肥胖GDM组，A组）；孕前BMI为18.5～23.9kg/m2，孕期体质量增加＜20kg的GDM孕妇28例（孕前非肥胖GDM组，B组）。另外选择无妊娠并发症的单胎妊娠孕妇46例，其中包括孕前BMI≥28kg/m2，孕期体质量增加＜20kg，无任何妊娠并发症的孕妇23例（单纯肥胖孕妇组，C组）；孕前BMI为18.5～23.9kg/m2，孕期体质量增加＜20kg的正常健康孕妇23例（正常对照组，D组）。各组孕妇既往无高血压、糖尿病、肝肾等全身疾病或其他急、慢性病史，无妊娠期高血压疾病。

1.2 实验方法

1.2.1 一般资料：孕妇年龄、分娩孕周、孕产次、收缩压、舒张压、新生儿体质量等基本信息从住院病历中获得，通过查阅孕期产前检查手册获得孕妇孕前体质量，住院分娩时测量孕妇身高，计算孕前BMI。1.2.2 生化指标及脂肪因子检测：各组孕妇入院后空腹8～12h，于次晨抽取肘静脉血4mL，静置1h后3000r/min离心15min提取血清，葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG），全自动生化分析仪（Olympus AU2700）测定血清总胆固醇 （total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C），化学发光法测定血清空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）。剩余血清分装，密闭置于-80℃低温冰箱保存备用，待成批测定血清RBP-4、脂联素（adiponectin，APN）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），上述脂肪因子测定采用双抗体夹心ELISA法（美国R&D公司），批内差异系数＜9%，批间差异系数＜11%，实验步骤按试剂盒说明进行。

稳态模型的胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment，HOMA-IR）=空腹血糖（FPG）×空腹胰岛素（FINS）/22.5［3］，该指数呈偏态分布，故取其自然对数统计分析。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 各组孕妇的一般情况比较

GDM孕妇年龄较非GDM孕妇偏大，A组孕妇分娩孕周较其他组孕妇提前约1周，A、C组孕妇的舒张期血压和平均动脉压较D组孕妇高，见表1。

2.2 各组孕妇糖、脂生化指标及脂肪因子水平比较

各组孕妇糖、脂代谢等生化指标及脂肪因子水平的比较见表2。

2.3 血清RBP-4与各临床指标及其他脂肪因子的相关性分析

血清 RBP-4与舒张压、孕前 BMI、FINS、HOMAIR、TNF-α正相关，与 APN负相关（r值分别为0.274，0.667，0.500，0.435，0.528，-0.386，P 均＜0.05）。

2.4 血清RBP-4影响因素的多元逐步回归分析

以RBP-4为应变量，以年龄、收缩压、舒张压、平均动脉压、新生儿体质量、孕前BMI、TG、TC、HDL、LDL、FPG、FINS、APN、TNF-α 为自变量，进入多元线性逐步回归分析，最终显示只有孕前BMI（X1）及 TNF-α（X2）进入方程，成为影响 RBP-4（Y）水平的独立相关因素。得到回归方程：Y=-8.174＋1.391X1＋0.062X2。

表1G D M孕妇、单纯肥胖孕妇及对照组孕妇一般情况比较（n，±s）T a b.1C h a r a c t e r i s t i c s o f p r e g n a n t w o me n w i t h G D M，o b e s i t y a n d c o n t r o l（n，±s）Group n Age（y） Gestation（wk） Gravidity Parity A 24 32.0±4.81） 37.1±1.72） 1.79±0.79 1.37±0.68B 28 31.7±3.51） 38.3±1.1 1.78±0.80 1.17±0.39C 23 28.4±3.1 38.5±1.1 1.78±1.00 1.17±0.38D 23 28.3±3.0 38.4±0.9 1.72±0.90 1.06±0.24GroupSystolic BP（mmHg）Diastolic BP（mmHg）Mean BP（mmHg）Birth weight（g）A 120.3±8.3 79.1±7.53） 92.8±7.43） 3458±803B 120.9±12.2 75.9±9.3 90.9±9.6 3504±549C 121.4±9.4 79.3±7.73） 93.4±7.83） 3375±404D 115.1±11.8 72.8±7.7 86.9±8.5 3388±423A，GDM with obesity group；B，GDM with normal weight group；C，obesity pregnant without pregrancy complications group；D，normal weight pregnant group.1）P ＜ 0.01vs group C，D；2）P ＜ 0.01vs group B，C，D；3）P ＜ 0.05vs group D.表2各组孕妇生化指标及脂肪因子水平比较（n，±s）T a b.2B i o c h e mi c a l v a l u e s o f t h e s u b j e c t s（n，±s）Group n TG（mmol/L）* TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L） FPG（mmol/L）A 24 1.53±0.481） 5.68±1.35 1.59±0.212） 3.09±0.94 5.70±2.902）B 28 1.37±0.381） 5.73±1.04 1.61±0.37 3.12±0.81 5.36±1.693）C 23 1.31±0.42 6.38±1.32 1.80±0.39 3.56±0.68 4.41±0.71D 23 1.07±0.47 6.09±1.02 1.82±0.25 3.61±0.54 4.14±0.88Group FINS（mIu/L） HOMA-IR* TNF-α（ng/L） APN（μg/mL） RBP-4（μg/mL）A 13.43±2.324） 1.14±0.464） 136.31±44.003） 7.20±0.362） 38.03±8.864）B 11.10±2.492） 0.91±0.37 87.78±9.191） 7.66±1.462） 26.70±4.87C 9.42±1.911） 0.58±0.24 80.33±18.361） 11.36±0.981） 31.65±10.041），4）D 4.65±0.98 －0.20±0.313） 56.45±14.08 13.28±1.37 22.19±6.30A，GDM with obesity group；B，GDM with normal weight group；C，obesity pregnant without pregrancy complications group；D，normal weight pregnant group.*log transformed before analysis.1）P ＜0.05vs group D；2）P＜ 0.05vs group C，D；3）P ＜0.01vs other groups；4）P＜ 0.05vs group B.

3 讨论

本研究表明GDM孕妇年龄较其他孕妇偏大，孕前肥胖的GDM孕妇分娩孕周小于其他孕妇，提示孕前肥胖的GDM孕妇可能病情较重、母婴并发症较多，导致提前终止妊娠。肥胖孕妇较非肥胖孕妇舒张压及平均动脉压高，GDM孕妇血清TG水平增高，HDL-C水平降低，FPG水平增高，FINS水平增高，胰岛素抵抗指数增高；单纯肥胖孕妇血清FINS水平及胰岛素抵抗指数明显高于正常健康孕妇，表明GDM孕妇同时存在糖、脂代谢紊乱，单纯肥胖孕妇体内存在胰岛素抵抗，脂代谢紊乱与胰岛素抵抗可相互促进，有助于GDM的发生。

虽然大多数GDM孕妇分娩后糖耐量可恢复正常，但其日后患2型糖尿病的风险增加，其后代成年后发生肥胖、糖耐量异常、2型糖尿病的风险亦增加。胰岛素抵抗是GDM的主要特征及病理生理基础，本研究表明无论孕前肥胖与否，GDM孕妇均有胰岛素抵抗存在，单纯肥胖孕妇胰岛素抵抗指数没有GDM孕妇高，但高于正常孕妇，提示单纯肥胖孕妇体内也有一定程度的胰岛素抵抗，肥胖可能是一种过渡阶段，这类孕妇以后发生糖耐量异常、高血压、糖尿病等代谢性疾病的危险可能要增加。

肥胖是引发胰岛素抵抗的主要原因，脂肪组织可分泌多种脂肪细胞因子，如瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素、肿瘤坏死因子α、视黄醇结合蛋白4等，这些脂肪细胞因子分泌异常参与了多种与肥胖相关疾病的发生。研究显示在肥胖、2型糖尿病的胰岛素抵抗状态中TNF-α水平明显增高［4］，GDM患者血清脂联素水平下降［5～7］。Yang等［8］在研究肥胖和 2型糖尿病的脂肪组织葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）表达时偶然发现了 RBP-4，认为它与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生密切相关。脂肪组织GLUT4基因敲除小鼠其骨骼肌和肝表现明显的胰岛素抵抗，其血清RBP-4水平明显升高。小鼠体内RBP-4基因过度表达可引起胰岛素抵抗，相反RBP-4基因缺失可增强胰岛素敏感性。RBP-4可通过干预胰岛素受体信号传导通路，使胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化降低，诱导磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因表达，增加肝糖输出，限制肌肉的糖摄取，直接影响胰岛细胞的分泌等多种途径引发胰岛素抵抗［8～10］，进一步导致葡萄糖和胰岛素在血液中积累，逐渐出现糖尿病和心血管病。

通过对肥胖、糖耐量减低或2型糖尿病以及有明显2型糖尿病家族史的非肥胖、无糖尿病的人群研究发现血清RBP-4水平与胰岛素抵抗程度相关。国内、外多项研究表明血清RBP-4水平升高与肥胖及代谢综合征的组成要素相关，血清RBP-4与BMI、腰-臀比值、收缩压、舒张压、TG、TC、LDL-C、年龄、吸烟呈显著正相关，与HDL-C、APN呈负相关［11～15］。

本研究显示孕前肥胖的孕妇，无论是否合并有GDM，其血清RBP-4水平均高于孕前BMI正常的孕妇。单因素相关分析显示血清RBP-4水平与舒张压、孕前BMI、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数、TNF-α正相关，与APN负相关，多元逐步回归分析显示孕前BMI和TNF-α是影响血清RBP-4的独立相关因素，表明血清RBP-4水平确实与肥胖存在密切的关系，肥胖患者血清RBP-4水平增高，体内存在胰岛素抵抗，导致容易发生GDM等代谢性疾病。RBP-4与血清脂联素负相关，与血清肿瘤坏死因子α正相关，说明RBP-4与肿瘤坏死因子α存在协同作用，二者共同作用，增加胰岛素抵抗，而脂联素作用与RBP-4的作用相反，在胰岛素抵抗状态中其水平下降，脂肪因子之间存在相互抑制或促进的作用。目前对这些脂肪因子的效应和这些生物活性介质相互作用的理解仍是不完整的，揭示这些脂肪因子在肥胖诱导的相关疾病中的作用将有助于阐明疾病的病因、发病机制，为进一步的防控措施提供理论依据。

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（编辑武玉欣，英文编辑刘宝林）

Change of Serum Retinol-binding Protein-4Level in Pregnancy Obese Subjects and GDM and Related Factors

CHEN Zhen-yu1，DU Juan2
（1.Department of Obstetrics and Gynaecology，No.202People’s Liberation Army Hospital，Shenyang 110003，China；2.Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110003，China）

ObjectiveTo investigate the change of serum retinol binding protein 4（RBP-4）levels in obesity pregnant women and pregnant women with GDM and to investigate it’s impact factors.MethodsSerum RBP-4levels，TNF-α，APN，were measured by Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay（ELISA）in 24cases of GDM with obesity，28cases of GDM with normal weight，23cases of obesity pregnant women without pregnancy complications and 23cases of normal weight pregnant women.Meanwhile，FINS，FPG，TC，TG，HDL-C，LDL-C were measured.Insulin resistance was estimated using the homeostatic model assessment-insulin resistance（HOMA-IR）index.Results（1）FINS levels and HOMA-IR in GDM pregnant women with obesity were significantly higher than that of the other 3groups.（P＜0.01）.FINS levels and HOMA-IR were higher in GDM women with normal weight than that of non-GDM women group（P ＜ 0.05）.FINS levels and HOMA-IR were higher in the obesity pregnant women than that of the control group（P＜0.01）.（2）Serum RBP-4levels in GDM with obesity were higher than that of the other groups（P ＜ 0.05），and serum RBP-4levels in obese pregnant women was higher than that of non-obese pregnant women group （P ＜ 0.05）.（3）There was a significant positive correlation between RBP-4levels and diastolic blood pressure，prepregnant BMI，FINS，HOMA-IR and TNF-α.Negative correlation was shown between RBP-4and APN（P＜0.05）.（4）In a multiple stepwise regression analysis，prepregnant BMI and TNF-α were independent variables of RBP-4（P ＜ 0.05）.ConclusionGDM is characterized by insulin resistance.Whether or not with GDM，serum RBP-4levels were significantly elevated in obesity pregnant women，and serum RBP-4levels were closely related with obesity.Interactions between adipocytokines may be involved in the pathogenesis of obesity or GDM.

retinol-binding protein-4；obesity；pregnancy；insulin resistance

R714.7

A

0258-4646（2011）05-0465-04

doiCNKI：21-1227/R.20110523.1815.019

http：//www.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20110523.1815.019.html

陈震宇（1974－），女，主治医师，博士.

杜鹃，E－mail：duj@sj-hospital.org

2010－12－08

网络出版时间：2011-05-1815：25