一种新型的具有潜在抗艾滋病活性药物的合成方法

沈乃涛，娄盛茂，陈 勇，李 丽

(1.山东省化药重点实验室，山东省医药工业研究所，山东济南250101;2.日照医药集团公司，山东日照276800; 3.日照市人民医院，山东日照276800;4.山东康力生药业有限公司，山东日照276826)

艾滋病是由人体免疫缺陷病毒(HIV)引起的获得性免疫缺陷综合征，HIV能够攻击人体免疫系统，破坏人的免疫平衡，使人体成为各种疾病的载体。HIV病毒本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被破坏后，人体由于抵抗能力过低，丧失复制免疫细胞的机会，并感染其它的疾病导致各种复合感染而死亡。据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)公布的数据，全球每年有上千万人感染或死于艾滋病，艾滋病给人类带来了巨大的危害，这种危害促使全球众多制药企业致力于抗艾药物的研发。目前，抗艾药物可大致分为4大类，分别是逆转录酶(RT)抑制剂、蛋白酶抑制剂(PI)、细胞进入/融合阻断剂和整合酶抑制剂［1，2］。其中蛋白酶抑制剂(PI)类抗艾药物一直是制药企业研究的重点，批准上市的药物也相对较多。该类药物与核苷类联用可有效地抑制HIV复制，并减少不良反应，而且部分可用于儿童感染者。在本文中，我们将介绍一种新型的具有潜在活性的蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物的合成方法，合成路线见图1。

以单一手性的S－(－)－苹果酸为原料，与特戊醛在正戊烷中回流反应5 h后可得到化合物2。将2溶解在无水四氢呋喃中，氮气氛中于－78℃下，加入LiHMDS(2.5 eq)，搅拌5 min，然后再加入邻氟苄溴，搅拌5 h后反应液缓慢升温至－23℃(6 h)，处理后得到单一手性的化合物3。室温下用硼烷二甲硫醚还原化合物3，可得到高纯度的醇4。用PCC做氧化剂氧化化合物4可得到高纯度的醛5。由于醛5稳定性比较差，在得到醛5后，与化合物6在四氢呋喃中用三乙酰氧基硼氢化钠做还原剂还原胺化得到化合物7。将化合物7在氢氧化钠的甲醇溶液中搅拌12 h，处理纯化后即可得到高ee值的具有潜在抗艾滋病活性的化合物8。

采用横断面调查研究方法。在查阅国内外相关文献[7-10]、反复预实验修改的基础上设计“全科医生对抗生素使用的知识-态度-行为”调查表，主要内容包括：1）基本情况，包括性别、年龄、最高学历、职称、工作年限、平均月收入以及平均每天接诊患者数；2）关于抗生素使用及耐药知识问题；包括抗生素的使用方法、适应症、细菌耐药以及抗生素知识来源等问题；3）态度问题，包括抗生素的使用时机、用药倾向、与耐药性的关系等；4）行为问题，包括对患者合理使用抗生素的宣教、自身抗生素的处方行为等。

图1 具有潜在活性的蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物的合成方法

一般在药物的合成研究中，手性中心的形成有三种方法:①通过用手性催化剂，在目标分子合成中的某一步形成手性中心;②直接应用手性分子作为起始原料进行合成;③通过酶拆分的方法进行手性对映体的拆分。目前，第一种方法在合成工作中应用最广，但这种方法因为要用到手性催化剂或手性定位试剂，往往成本昂贵，只适合于研究。第二种方法成本低廉，但往往受原料种类的限制。第三种方法需要对用于拆分的酶进行筛选，工作量大，且往往拆分效果不好，产品收率低(最大收率只有50%)。在图1药物的合成中，羧基α位单一手性中心的形成是最终分子能否成功合成的关键，在现有的文献报道中，普遍采用的是用手性催化剂催化氢化得到羧基α位单一手性中心分子，如图2所示:

以α－羰基羧酸为原料，在Ru手型配体催化剂存在下催化氢化羰基得到单一手性的α－羟基羧酸10，进而通过与特戊醛缩醛化，得到缩醛化合物11，化合物11在有机锂试剂存在下与溴丙烯发生亲核取代反应得到化合物12，化合物12通过低温臭氧氧化从而得到醛5，如图2的路线存在两个比较大的缺点:①起始原料不容易得到，且价格昂贵;②Ru手性配体催化剂价格不菲，直接造成合成成本急剧升高，且因为是手性还原，并不能完全得到单一手性的化合物，这直接导致最终化合物ee值降低。

随着城市轨道交通运营的发展，弹性短轨枕道床轨道受到运行列车的不断冲击，逐步出现橡胶套靴老化和变形、轨枕吊空、轨距变化大及减振效果降低等问题。本文以武汉地铁1号线改造项目为工程背景，通过改造方案分析和优化研究，认为采取换铺轨枕和更换新扣件的改造方法，在保证减振效果的基础上，有效地解决了上述病害。实践证明，弹性短轨枕轨道经改造后，轨道系统稳定性增强，大大降低了维护工作量，行车安全亦得到了有力保障。此外，通过分析论证，认为保持无缝线路状态对轨道进行改造施工具有可实施性，且相较于原方案分解为有缝线路施工，具有成本低、风险小等明显优势，可为后续轨道改造提供参考。

图2 中间体5的已发表文献合成方法

在本文中，我们通过用图1的方法，利用单一手性且价格低廉的S－(－)－苹果酸作为起始原料，通过化学反应巧妙的合成了最终产物，直接降低了成本，同样为我们合成单一手性的α双取代基羟基羧酸提供了一种很好的思路。

［1］ 陶佩珍.抗艾滋病病毒药物研究进展［J］.中国新药杂志，2002，11(11):842－846.

［2］ 高慧君.艾滋病治疗药物的研究进展情况［J］.上海医药，2003，24(1):25－27.