普卡必利的合成

刘 宇，夏 超，刘 媛

南京工业大学，江苏省药物研究所有限公司，南京 210009

普卡必利（R-93877、Resolor、Prucalopride）的化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利时Movetis公司开发的5羟色胺受体拮抗剂，2009年10月在欧盟获批用于治疗慢性便秘。这种肠蠕动药物是新一代选择性、高亲和力5-HT4受体激动剂的第一个化合物，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。普卡必利对严重慢性便秘患者疗效恒定且安全。

1 合成路线

文献[1]报道了2条合成普卡必利的路线：（1）以4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-（4-哌啶基）-7-苯并呋喃甲酰胺为起始原料，和1-溴-3-甲氧基丙烷反应得到目标产物Prucalopride；（2）以4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(8)为起始原料，和1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺反应得到目标产物Prucalopride。

文献[2-3]报道了起始原料(8)的合成（见图1）。

图1 起始原料(8)的文献合成路线

本文主要参考文献[1-3]，对合成路线作了如下改进（见图2）：以对乙酰胺基水杨酸甲酯为起始原料，经烃化、重排、氧化、还原、环合、氯化、水解、酰化反应制得普卡必利。获得较好的结果，反应总收率达27.6%。

2 实验部分

2.1 仪器和材料

Yanaco MP-S3型熔点仪，温度计未经校正；Foss Heraeus CHN-O-Rapid型元素分析仪；Bruker DRX-500型核磁共振谱仪；VG ZAB-HS质谱仪。

2.2 化合物的制备

2.2.1 化合物2 100g（0.48mol）对乙酰胺基水杨酸甲酯溶解在600mL乙腈中，依次加入67g（0.48 mol）碳酸钾和58g（0.48mol）3-溴丙烯，混合物加热回流反应24小时，减压浓缩去溶剂，加入200mL水，过滤干燥得106g黄色固体，mp 115～117℃，收率88.7%。

2.2.2 化合物3 100 g（0.4 mol）化合物2加入1L三口瓶中，然后加入200 mL N-甲基吡咯烷酮（NMP），加热回流、反应10h，倒入大量冰水中，过滤干燥得94g类白色固体，mp 185～187℃，收率94%。2.2.3 化合物4 25 g（0.1 mol）化合物3加入2 L三口瓶中，然后加入600 mL水和600 mL乙醚，搅拌下加入1 g（0.004 mol）四氧化锇，10 min后，加入42.7 g（0.2 mol）高碘酸钠，搅拌过夜，过滤干燥得24 g类白色固体，mp 180～182℃，收率96%。

2.2.4 化合物5 50.2 g（0.2 mol）化合物4悬浮于600 mL甲醇中，冷却至20℃，缓慢加入7.6 g（0.2 mol）硼氢化钠，20～25℃反应2 h，用6 mol·L-1盐酸淬灭至无气泡产生，减压浓缩去甲醇，过滤，水洗，干燥得37 g类白色固体，mp 212～214℃，收率73%。2.2.5 化合物6 45.6 g（0.18 mol）化合物5，52.5 g（0.2 mol）三苯基磷悬浮于600 mL四氢呋喃中，缓慢滴加34.8 g（0.2 mol）偶氮二甲酸二乙酯，室温反应1 h，减压浓缩去四氢呋喃，过硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯（95∶5）洗脱，得白色固体 35.4 g，mp 137～138℃，收率83.7%。

2.2.6 化合物7 47 g（0.2 mol）化合物6，27.4 g（0.2 mol）N-氯代丁二酰亚胺 (NCS)，DMF300 mL加入反应瓶内，加热到70℃反应5 h，减压浓缩去溶剂，倒入500 mL冰水中，过滤干燥得51.2 g类白色固体，mp 214～216℃，收率94.9%。

2.2.7 化合物8 54 g（0.2 mol）化合物7，4 mol·L-1氢氧化钠300 mL，甲醇300 mL加入反应瓶内，回流反应5 h，蒸去甲醇，用4N盐酸调pH至5～6，过滤干燥得38 g白色固体，mp 254～256℃，收率89%。

2.2.8 普卡必利（Prucalopride） 21.4 g（0.1 mol）化合物8悬浮于250 mL二氯甲烷中，10℃以下分别滴加10.2 g（0.1 mol）三乙胺和10.9 g（0.1 mol）氯甲酸乙酯，1 h后滴加17.3 g（0.1 mol）1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺的70 mL二氯甲烷溶液，室温搅拌4 h,过滤去不溶物, 滤液用2.5 mol·L-1氢氧化钠50 mL溶液洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入2 mol·L-1盐酸100 mL，50 mL二氯甲烷提取2次，水层冰浴冷却下用碳酸氢钠调pH至9～10，过滤干燥得24.6 g白色固体，mp 90～91℃，收率66.9%(文献[1]中分别为:90.7℃,62%)，HPLC法检测纯度大于99%。

元素分析：C18H26ClN3O3，计算值 (%)：C 58.77,H 7.12,Cl 9.64,N 11.42。实测值 (%)：C 58.79,H 7.13, Cl 9.66,N 11.40；1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.74(2H,m, N-βH),1.76-1.95(4H,m,piperidin N-αH),2.35-2.50 (4H,m,piperidin N-βH),2.61(2H,m,N-αH),3.10 (2H,dd,J=6.7Hz,15.5 Hz,3-CH2),3.22(3H,s,-CH3), 3.34(2H,t,J=4.3 Hz,N-γH),3.56(1H,dd,J=3.2 Hz, 10.1 Hz,piperidin,N-γH),3.95(2H,d,J=6.7 Hz,16.4 Hz,2-CH2),4.31(2H,d,J=6.4 Hz,NH2),7.48(1H,s, AR-H),8.01(1H,s,-NH)；ESI-MS m/z:368[M+H]+。

3 讨 论

在参考专利文献资料的基础上，对普卡必利的合成路线进行了改进，以对乙酰胺基水杨酸甲酯为起始原料，经8步反应制得普卡必利，总收率可达27.6%(文献[1-3]报道收率仅为4.7%)，终产物纯度达99%以上。改进后的工艺路线避免了超低温、正丁基锂、干冰，使反应条件温和、试剂毒性低、操作方便。

[1] Van D,Georges HP,Bosmans JP,et al.Enterokinetic benzamide:US,5854260[P].1998-12-29.

[2]Van D,Georges HP,Van DK,et al.N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran,dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives:US,5374637 [P].1994-12-20.

[3] Marburg S,Tolman RL.A short efficient synthesis of 4-amino-2,3-dihydrobenzofuran[J].J Heterocyclic Chem, 1980,17(6):1333-5.