2010年肺癌治疗领域10大进展

刘 喆

（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科，北京 101149）

在2010年的肺癌治疗领域，随着一些临床实验结果的揭晓，出现了新的数据及结果，这些积极的循证医学的结果必将在今后影响肺癌诊治的现状。综合国外各个相关协会的推荐结果，总结2010年肺癌治疗领域的10大进步，倒序排列如下。

1 2010年肺癌治疗领域的10大进步

第10位，在肺癌立体定向的放疗方面，有更多SBRT（体部立体放射治疗）的数据支持。对有些肺癌患者来讲，SBRT的治疗相当于胸外科的肺楔形切除手术的效果。

这是源于发表在2010年2月JCO上的文章[1]。2003～2008年8月在美国William Beaumont医院选择124例无法接受肺叶切除的T1-2N0的NSCLC患者参加了研究，69例患者接受了肺楔形切除手术，58例（95%无法手术，5%拒绝手术）患者接受了图像引导的SBRT治疗。接受SBRT治疗的患者在局部病变复发率、PFS以及OS等指标上取得了比肺叶楔形切除的患者相当或更好的数据。而作者认为这项研究也有几项不足之处：SBRT组是一项前瞻性的Ⅱ期研究，而手术组资料是回顾性的，而且两组患者在几项临床特征上未达到完全匹配，接受手术的患者分期是病理分期，而SBRT组是临床分期等原因。但是，这项研究的结果显示，随着计算机技术和放疗设备及技术的进步，精准的图像引导的体部立体放射治疗对于特定的肺癌人群的局部治疗疗效可能会达到与胸外科手术媲美的结果。

第9位，初步数据显示索拉非尼（sorafenib Nexavar）可能对KRAS突变的NSCLC患者有效，而这部分患者往往对EGFR-TKI的治疗效果不理想。

约10%～30%的非小细胞肺癌存在KRAS突变，其中以吸烟者为主而且预后不佳；RAS信号通路位于细胞表面的EGFR信号通路的下游，KRAS的突变可以阻断EGFR信号的传导，KRAS可能参与EGFR-TKI的耐药。众所周知，美国M.D.Anderson肿瘤中心发起的BATTLE临床试验[2]，即利用粗针穿刺的病理组织，进行有关EGFR、KRAS、VEGF、Cycling D的检测，并根据检测结果让患者分别接受厄罗替尼、索拉非尼、凡德他尼以及厄罗替尼联合贝沙罗汀的治疗（见图1）。索拉非尼对有KRAS突变的NSCLC患者有较好的疗效。Egbert F.S.在2010年5月JTO杂志发表的索拉非尼对有KRAS突变的晚期NSCLC患者治疗的文章中报道了10例接受了1～4线治疗的NSCLC患者，9例接受索拉非尼的患者疾病得到控制，仅1例疾病进展[3]。上述结果初步显示索拉非尼对KRAS突变的NSCLC患者治疗的疗效。

第8位，德国勃林格殷格翰公司的产品Afatinib（BIBW-2992，Tomtovok或Tovok，）是第二代EGFR-TKI不可逆的抑制剂，对EGFR突变的患者有肯定的疗效。

在去年公布的一项Afatinib治疗既往接受过化疗和第一代EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者的IIB期临床试验结果（见图2）。Afatinib显示了第二代EGFR-TKI及与EGFR受体不可逆结合的优势，在经过验证后的部分缓解率PR（7%：0.5%）及疾病控制率（51%：18%）上显示了优势；虽然在总生存OS上未得到统计学的差异，但在无疾病生存期PFS上取得了3.3月对1.1月的优势；Afatinib初步显示其作为新一代EGFR-TKIs的特点[4]。当然，后续的临床试验包括一线治疗EGFR基因突变的优势人群的临床试验正在进行中。

图1 BATTLE临床试验设计流程

图2 Afatinib的LUX-Lung1 临床研究的流程图

第7位，针对c-MET口服小分子的抑制剂如ARQ-197和PF-299显示了对肺癌治疗的初步的效果。

目前，T790M突变和Met的活化与EGFR基因敏感性突变的NSCLC患者出现EGFR-TKI类药物治疗后的耐药密切相关。在一项随机的Ⅱ期临床试验比较c-MET抑制剂ARQ-197联合特罗凯或安慰剂治疗既往接受过化疗（但未使用过EGFR-TKI）的167例晚期NSCLC患者的临床试验中[5]，ARQ-197显示了PFS的延长和OS延长的趋势。另一个类似的药物PF-299804在一项包含188例患者与特罗凯头对头比较的临床试验中显示了优于特罗凯的势头；目前，扩大人群的临床试验正在进行中。见图3。

第6位，还是有关c-MET抑制剂即Met-MAb：作用于Met的单克隆抗体的Ⅱ期临床试验的结果。见图4。

在一项美国发起有128例患者参加的Met-MAb联合特罗凯与Met-MAb联合安慰剂比较既往接受过1～2线化疗（未接受过EGFR-TKI）的晚期NSCLC临床试验中，60%为男性，90%为高加索人群，25%为鳞癌，16%为不吸烟人群，大多数患者提供了病理标本。在分层分析中发现，在免疫组化Met高表达的这部分患者有更好的PFS和OS；而在免疫组化Met低表达的这部分患者似乎应用Met-Mab的结果更差[6]。Met-Mab的初步结果似乎揭示了临床这组特殊人群未来治疗的选择。

图3 c-MET口服小分子的抑制剂与特罗凯联合治疗晚期NSCLC患者的流程图

图4 Met-Mab的结合位点模式图

第5位，2010年出现了更多的数据支持维持治疗的理念。

目前NSCLC维持治疗主要用于一线治疗后至少稳定的患者，主要有两种维持治疗的模式：（1）将原方案中的一种药物作为维持治疗的药物。（2）使用一线治疗中未曾用过的药物作为维持治疗药物；美国FDA批准了力比泰和特罗凯可以作为维持治疗的药物选择。一项由法国Dr.Perol发起的临床试验将834例接受4周期一线健择顺铂化疗后病情稳定的464例患者按照1：1：1的比例分为健择维持治疗、特罗凯维持治疗和安慰剂对照三组。入组人群中38%为不吸烟者，2/3病理为腺癌。结果显示健择和特罗凯维持治疗同安慰剂比较在PFS上有显著性优势；健择在降低疾病进展风险上比特罗凯更有优势（45%：19%）[7]。

第4位，EML4-ALK融合基因（echinoderm microtubule associated protein like 4 anaplastic lymphoma kinase）的TKIs PF-02341066（Crizotinib）Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

众所周知，肺癌最相关的诱因是吸烟。但全球肺癌患者约10%为终生不吸烟或者小于100支烟。在亚洲，不吸烟的患者占30%～40%。不吸烟的肺癌患者的病理类型及肿瘤的生物学特性均与吸烟的肺癌不同。在不吸烟的这组特殊肺癌患者中存在的EGFR突变、EML4-ALK表达的分子信号通路的发现，给肺癌的这一特殊亚组的临床研究注入了新的活力。

EML4-ALK融合基因的表达约占NSCLC患者的3%～7%，对亚裔患者，这部分比例可能还要大一些，EML4-ALK表达阳性的患者对EGFR-TKI的治疗往往是无效的。2010年由韩国Dr.Bang教授牵头的EML4-ALK抑制剂PF-02341066（Crizotinib）治疗EML4-ALK表达阳性的NSCLC患者（大多数患者既往接受过化疗）的Ⅰ期临床试验中，Crizotinib取得了总治疗反应率（ORR）为57%以及87%的疾病控制率（图5）[8-9]。正是由于Ⅰ期临床试验的疗效，美国FDA直接批准该药进行Ⅲ期临床试验（PROFILE1005和1007），这也反映在目前靶向药物治疗的时代，传统的药物审批和药物临床试验程序已经受到挑战。Crizotinib对既往接受过不同治疗方案ALK阳性的NSCLC患者的治疗效果疾病控制率DCR（截止至8周时，CR+PR+SD）：87%（95%CI：77.93%）。

图5 CrizotinibⅠ期临床试验的结果

第3位，2010年ASCO报道的TORCH研究清楚的表明靶向药物与标准化疗方案在使用的先后顺序上对结果的影响非常重要。

在一项由未经选择的欧洲和北美人群参加的Ⅲ期临床试验中，患者被随机分到一线GC方案化疗（标准治疗组）和一线特罗凯治疗（试验组）两组，一线治疗后病情进展，则进入二线治疗。二线治疗将两组治疗药物交换，即标准治疗组一线GC方案化疗后接受二线特罗凯的治疗，试验组一线特罗凯治疗后接受二线GC方案化疗（图6）[10]。因为初步数据分析显示试验组患者在客观有效率、PFS、总生存等数据上明显比标准治疗组差，所以此项研究被中途叫停了。试想此项研究如果事先筛选患者或者此项研究在亚裔人群中进行，可能结果会不同，此项试验的结果进一步证实了靶向药物治疗是有其特定的优势人群的。

图6 TORCH研究设计的流程图

第2位，对于有EGFR突变的晚期NSCLC患者，一线治疗采用EGFR-TKI相对于传统标准化疗方案有更长的PFS和更好的治疗反应率RR。来自日本研究者类似于IPASS研究的资料证实对于EGFR有突变的晚期NSCLC患者一线接受吉非替尼治疗相对于化疗有更好的PFS和延长总生存的趋势[11]。在这篇发表在新英格兰医学杂志的文章中，日本学者筛选了EGFR活性突变的230例患者，随机分为一线吉非替尼治疗和一线TC方案化疗；虽然大部分患者在一线治疗失败后又交叉到其他治疗中，结果显示在PFS上，一线吉非替尼治疗组比化疗组患者有更长的时间（P值有显著性差异），OS有延长的趋势但P值未达到统计学差异。

亚裔人群EGFR的突变率是其他人种的3倍，所以近期有很多类似结果的研究证实有EGFR突变的晚期NSCLC患者，一线治疗采用EGFR-TKI相对于传统标准化疗方案有更好的临床结果。

第1位，在肺癌的筛查方面，美国NCI发起的一项全国肺癌筛查研究（NLST）显示：在肺癌高危人群的筛查方法中，使用低剂量螺旋CT组患者的生存比常规X线胸片组患者提高20%。

图7 肺癌筛查研究（NLST）流程图

这项研究始于2002年，共包含了53000名既往有吸烟史（30包年）的55～75岁的患者，随机接受平扫的低剂量螺旋CT（未增强的）和常规X线胸片的检查，每年一次，连续检查3年（图7）。追踪随访的结果子显示，CT筛查组中有354例患者死于肺癌，而X线胸片组中有442例患者死于肺癌，CT筛查组死于的患者比X线胸片组低20.3%；另外CT筛查组患者的死亡率较（除肺癌外也包括）其他各种原因疾病的死亡率低7%[12]。

2 讨论

本项研究结果提示对于年龄在55～75岁的高危人群（每年30/包），常规的低剂量螺旋CT检查，相对于普通X线胸片检查，更能发现早期肺癌患者。降低肺癌患者的死亡率和早期肺癌的筛查一直是大家感兴趣的研究领域，从各个专业协会评出的2010年肿瘤领域的突破或进步都包括此项研究的结果，也说明专业研究人员对肺癌筛查的积极结果的期待。此项研究提示应该进一步研究低剂量螺旋CT作为肺癌筛查的方法的长期结果；除此之外，大家的共识是为更好的延长肺癌患者的生存，最主要的还是需要在肺癌治疗领域上的突破，不管是在新药的研发还是现有治疗方法学上的进步方面，治疗领域的进步可能才能带给患者更长的生存。

纵观2010年肺癌领域的突破或进步，不难发现，除一项研究与肺癌早期筛查有关，另一项研究与放疗技术的进步有关外，10项中的8项进步，都与肺癌的药物治疗相关，特别是与分子靶向药物相关。这也从一个侧面说明当今肺癌和肿瘤药物治疗的热点；随着对肿瘤分子信号传导通路研究的深入，会有越来越多的分子靶向药物进入临床研究，而这种与传统细胞毒药物作用机制完全不同的分子靶向药物（多数更是口服的药物），会对有些特殊病理类型的肺癌患者有效；虽然目前化疗仍是晚期肺癌治疗的基石，但如何让现有的治疗方法与分子靶向药物有机的组合来最大限度的发挥药物的治疗作用，是摆在肺癌基础和临床研究工作者面前的紧迫任务。相信随着更多前瞻性临床研究数据的获得，在肺癌治疗领域会带来更多的意外和惊喜；也期待今年会有更多的突破带给肺癌治疗领域的临床医生，造福肺癌的患者。

[1] Grills IS，Mangona VS，Welsh R，et al. Outcomes after stereotactic lung radiotherapy or wedge resection for stage I non small-Cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2010，28（6）：928-935.

[2] Kim ES，Herbst RS，Lee JJ，et al. Phase Ⅱ randomized study of biomarker-directed treatment for non-small cell lung cancer（NSCLC）：The BATTLE（biomarker-Integrated approaches of targeted therapy for lung cancer elimination）clinical trial program[J]. J Clin Oncol，2009，27（15）：8024.

[3] Smit EF，Dingemans AC，Thunnissen FB，et al.Sorafenib in patients with advanced non-small cell lung cancer that harbor k-Ras mutations[J].J Thor Oncol，2010，5（5）：719-720.

[4] Miller VA，Hirsh V，Cadrane J，et al. Phase Ⅱb/Ⅲ double-blind randomized trial of BIBW 2992，an irreversible inhibitor of EGFR/HER1 and HER2+ best supportive care（BSC）versus placebo+ BSC in patients with NSCLC failing 1-2 lines of chemotherapy and erlotinib or gefitinib（LUX-Lung1）[J] .Annals of Oncology，2010，21（8）：1-12.

[5] Schiller JH，Akerley WL，Brugger W，et al. Results from ARQ 197-209：a global randomized placebo-controlled phase Ⅱ clinical trial of erlotinib plus ARQ 197 versus erlotinib plus placebo in previously treated EGFR inhibitor-naive patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer（NSCLC）[J]. J Clin Oncol，2010，28（15）：7502.

[6] Spigel D，Ervin T，Ramlau R，et al. Randomized multicenter doubleblind placebo controlled phase Ⅱ study evaluating MetMAb，an antibody to met receptor，in combination with erlotinib，in patients with advanced nonsmall cell lung cancer[J]. Ann Oncol，2010，21（9）：viii7.

[7] Perol M，Chouaid C，Milleron BJ，et al. Maintenance with either gemcitabine or erlotinib versus observation with predefined second-line treatment after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced NSCLC：IFCT-GFPC phase Ⅲ study[J]. J Clin Oncol，2010，28（15）：7507.

[8] Bang Y，Kwak EL，Shaw AT，et al. Clinical activity of the oral ALK inhibitor PF-02341066 in ALK-positive patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）[J]. J Clin Oncol，2010，28（15）：53.

[9] Kwak EL，Bang YJ，Camidge DR，et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med，2010，363（7）：1693-1703.

[10]Gridelli C，Ciardiello F，Feld R，et al. International multicenter randomized phase Ⅲ study of first-line erlotinib（E）followed by second-line cisplatin plus gemcitabine（CG）versus first-line CG followed by secondline E in advanced non-small cell lung cancer（aNSCLC）：the TORCH trial[J]. J Clin Oncol，2010，28（15）：7508.

[11]Maemondo M，Inoue A，Kobayashi K，et al. Gefitinib or Chemotherapy for Non Small-Cell Lung Cancer with Mutated EGFR[J]. N Engl J Med，2010，362（3）：2380-2388.

[12] National Lung Screening Trial Research Team. The National Lung Screening Trial：Overview and Study Design[J]. Radiology，2011，258（1）：243-253.