阿仑膦酸钠对类风湿关节炎患者骨质疏松或骨量减少的疗效观察

许蓓 林进 徐立勤 徐丹怡 曹恒 陈伟钱

阿仑膦酸钠对类风湿关节炎患者骨质疏松或骨量减少的疗效观察

许蓓 林进 徐立勤 徐丹怡 曹恒 陈伟钱

目的观察阿仑膦酸钠对类风湿关节炎(RA)合并骨质疏松或骨量减少的患者骨密度(BMD)的影响。方法将42例RA患者随机分成2组，所有患者均服用MTX 10 mg/周、叶酸片5 mg/d和钙尔奇-D 600 mg/d，治疗组加用阿仑膦酸钠70 mg/周，2组共服药6个月。使用双能X线吸收仪分别检测治疗前和治疗6个月后腰椎(L1～4)后前位、股骨颈、大转子、Ward区部位的BMD，评估RA疾病活动度并分析二者间的相关性。结果治疗6个月后治疗组RA患者的腰椎BMD与基线相比明显上升(P＜0.05)，并且高于对照组(P＜0.05)。而股骨颈、Ward区和大转子部位的BMD有所增加，但与基线及对照组相比，差异无统计学意义。21例治疗组患者经过6个月治疗后腰椎BMD的变化与RA疾病活动性指标如ESR、CRP、RF、HAQ评分、关节肿胀个数、关节压痛个数和DAS28均无相关性(P＞0.05)。结论

与MTX联用，阿仑膦酸钠可增加骨质疏松或骨量减少RA患者的腰椎BMD，是治疗RA伴发骨质疏松或骨量减少的有效手段。

阿仑膦酸钠;类风湿关节炎;骨质疏松;骨密度

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种慢性、进行性、破坏性、自身免疫性疾病，骨质疏松是其常见的并发症，也是RA患者发生骨折的主要原因，并与疾病所致的骨侵蚀密切相关。骨质疏松性骨折常见部位是髋部、脊柱和腕部［1，2］。双膦酸盐具有抑制骨吸收、增加骨密度(bone mineral density，BMD)等作用，可降低骨折发生率［3］，临床上以阿仑膦酸钠的应用最为广泛。阿仑膦酸钠是治疗骨质疏松的常用药物，有较强的抑制骨吸收的能力，与利塞膦酸钠、降钙素和雌激素受体调节剂相比，阿仑膦酸钠升高BMD的作用最强［4，5］。

本研究通过比较合并骨质疏松或骨量减少的RA患者加用阿仑膦酸钠治疗6个月前后的BMD变化，明确阿仑膦酸钠对RA合并骨质疏松或骨量减少的患者骨密度的影响，为RA患者合并骨质疏松的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料资料来源于2008年10月至2009年12月本院风湿科门诊和住院的RA患者，均符合1987年美国风湿病协会关于RA的分类标准。筛选其中一个或以上部位骨密度检测T值≤-2.5或T值在-1.0与-2.5之间的RA患者42例，其中男15例，女27例(绝经前13例，绝经后14例)。平均年龄(48.1±12.2)岁，平均病程(5.8±7.3)年。无长期服用糖皮质激素、雌激素、雄激素、抗凝剂及影响骨代谢的药物史(不包括钙剂和普通维生素D)。无严重肾功能损害、甲状腺、甲状旁腺等疾病。

1.2 方法

1.2.1 治疗及分组所有RA患者都采用MTX 10 mg/周、叶酸片5 mg/d和钙尔奇D 600 mg/d治疗。将42例RA患者随机分成2组，治疗组加用阿仑膦酸钠70 mg/周共6个月，对照组不服用阿仑膦酸钠。治疗组和对照组在年龄、性别、疾病活动度上齐同可比，无统计学差异(P＞0.05)。

1.2.2 骨密度测定应用双能X线吸收仪(DXA，GE Lunar Prodigy，USA)测定所有患者治疗前后腰椎L1～4后前位、股骨颈、大转子、Ward区部位的BMD，结果以BMD(g/cm2)，T值(以同性别正常年轻人的骨峰值为参考值的标准差比值)及Z值(以同性别同年龄正常人的骨峰值为参考值的标准差比值)表示。以T值≤-2.5为骨质疏松，T值在-1.0与-2.5之间为骨量低下。

1.2.3 RA疾病活动测定疾病活动性的指标观察包括:红细胞沉降率(ESR)，C反应蛋白(CRP)，类风湿因子(RF)、健康调查表(HAQ评分)，关节肿胀个数，关节疼痛个数，疾病活动分数(DAS)。

1.3 统计学方法采用SPSS13.0软件，计量资料以(±s)表示，用t检验检测差异显著性，相关分析采用线性相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BMD检测结果42例RA患者随机分为阿仑膦酸钠治疗组21例，对照组21例。6个月后检测RA患者的BMD，治疗组患者的腰椎BMD与基线相比明显上升(P＜0.05)，并且高于对照组(P＜0.05)。而股骨颈、Ward区和大转子部位的BMD增加，与基线及对照组相比，差异均无统计学意义，见表1。

表1 治疗组和对照组RA患者BMD比较(g/cm2，(±s)

表1 治疗组和对照组RA患者BMD比较(g/cm2，(±s)

注:*与基线相比，P＜0.05，#与对照组相比，P＜0.05

组别腰椎(L1～4)股骨颈Ward区大转子治疗组基线BMD(g/cm2)0.930±0.1280.887±0.1190.694±0.0810.768±0.103 6个月BMD(g/cm2)1.012±0.314*#0.901±0.1040.712±0.1390.797±0.056对照组基线BMD(g/cm2)0.927±0.1460.893±0.1120.699±0.0780.737±0.075 6个月BMD(g/cm2)0.918±0.1120.902±0.0990.703±0.0850.750±0.097

2.2 RA疾病活动度治疗组和对照组RA疾病活动性指标比较见表2。经6个月的MTX治疗，两组RA患者的ESR、 CRP、RF、关节肿胀个数和关节压痛个数明显改善(P＜0.05)，HAQ评分和DAS28的改变无统计学意义。

表2 治疗组和对照组RA疾病活动性指标比较(±s)

表2 治疗组和对照组RA疾病活动性指标比较(±s)

注:*与基线相比，P＜0.05

治疗组对照组基线6个月基线6个月ESR(mm/h)65.5±42.332.1±30.8*68.2±49.135.5±29.6* CRP(g/L)24.3±17.211.0±9.1*22.9±21.29.0±8.7* RF(U/L)45.7±35.125.8±19.3*49.6±38.428.5±21.7* HAQ评分1.9±1.31.6±1.12.1±2.51.9±2.4关节肿胀个数15.1±8.25.7±2.9*13.7±3.96.4±5.3*关节压痛个数11.5±7.63.2±2.7*12.1±5.84.9±4.0* DAS283.1±3.92.9±2.33.2±2.93.0±2.8

2.3 相关分析21例治疗组RA患者6个月后，腰椎BMD的变化与RA疾病活动性指标ESR、CRP、RF、HAQ评分、关节肿胀个数、关节压痛个数和DAS28均无相关性(r=0.19，0.23，0.21，0.02，0.31，0.28，0.10，P＞0.05)。

3 讨论

RA患者骨质疏松发生率较正常人高，多部位的骨密度均显著降低［6］。其骨质疏松的发生因素较多，除原发性骨质疏松外，与年龄、关节炎的严重程度、绝经及服用糖皮质激素等有关。导致RA发病的多种炎症因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)等在RA患者的骨质疏松发病中也起着很重要的作用;且目前的研究认为长期使用糖皮质激素、疾病活动等均和RA患者的骨质疏松有一定关系。

阿仑膦酸钠是侧链含氮原子的双膦酸盐类药物，能够特异性地与骨骼羟磷灰石结晶结合，有效抑制破骨细胞活性，增加骨密度、骨强度［7］。国外对6459例55～81岁低骨量妇女进行为期4年的多中心骨折干预试验，证实阿仑膦酸钠可有效抑制骨吸收、改善骨质量、降低骨折风险［8］。国内章振林等研究表明，阿仑膦酸钠治疗1年能增加绝经后骨质疏松妇女的腰椎和股骨近端各部位的BMD，是治疗绝经后骨质疏松症的一种有效措施［9］。

本研究通过对42例骨质疏松或骨量减少的RA患者的观察显示，相比标准治疗，加用阿仑膦酸钠治疗6个月可显著增加RA患者的腰椎BMD;而股骨颈、Ward区和大转子部位的BMD虽有增加，但与基线及对照组相比，均无统计学意义。这可能与腰椎本身骨结构特点有关，骨重建在以小梁骨为主的腰椎骨最为明显。Bone等［10］报道了一项大样本研究，结果显示骨质疏松患者接受阿仑膦酸钠治疗10年，其BMD持续增加，与基线相比，腰椎BMD增加最明显(13.7%)，其次是大转子、股骨颈。因此，阿仑膦酸钠改善腰椎BMD最为明显［11］。

在对RA患者的治疗过程中发现，经典的控制病情药物如MTX能明显改善患者的疾病活动指标如ESR、CRP、RF、关节肿胀个数和关节压痛个数，但HAQ评分和DAS28的改变不明显，这可能和本研究的时间较短有关。并且，阿仑膦酸钠虽然可增加骨质疏松或骨量减少的RA患者的腰椎BMD，但是腰椎BMD变化与RA疾病活动性指标ESR、CRP、RF、HAQ评分、关节肿胀个数、关节压痛个数和DAS28均无相关性。这可能与RA骨质疏松病因复杂、本研究观察时间较短有关。

此外，文献报道［12］，阿仑膦酸钠的不良反应主要为返酸、灼热感、腹痛等上消化道症状，本研究中无患者出现胃肠道不良反应，监测血常规、肝肾功能、钙磷等指标均在正常范围，提示药物的安全性良好。骨组织计量学研究显示，与第一代双膦酸盐不同，阿仑膦酸钠治疗后，新形成骨组织的结构及生物力学性能正常，骨骼矿化不受影响，因此不需间歇给药，安全性优于第一代双膦酸盐［13］。本研究对42例RA合并骨质疏松或骨量减少的患者进行了为期6个月的观察，结果表明阿仑膦酸钠的疗效和耐受性良好。

综上所述，阿仑膦酸钠可增加骨质疏松或骨量减少的RA患者的腰椎BMD，是治疗RA伴发骨量减少或骨质疏松的有效手段。

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The effects of Alendronate on bone mineral density in RA patients with osteoporosis or osteopenia

XUBei，LIN Jin，XU Li-qin，et al．Department of Rheumatology，the First Affiliated Hospital，College of Medicine in Zhejiang University，Hangzhou，310003 China

ObjectiveTo investigate the effects of alendronate on BMD in RA patients with osteoporosis or osteopenia.MethodsForty-two RA patients with standard treatment of Methotrexate 10 mg/w，Folic acid 5 mg/d，and vitamin D3600 mg/d，were randomly divided into two grous.Compare to the control arm，the experimental arm added alendronate to standard treatment for 6 months.BMD of the spine(L1～4)，femoral neck，trochanter，and Ward's triangle region，as well as RA disease activity index，were evaluated and analyzed for correlation in both groups prior to the randomization and after completion of six-month treatment.ResultsSpine BMD in the experimental group after six-month treatment was significantly improved compared with the baseline measurement(P＜0.05)，which was also superior to the control group(P＜0.05).BMD of the femoral neck，trochanter，and Ward's triangle region were elevated without statistical significance compared to the baseline and control group.However，the improvement of BMD after six-month alendronate treatment in the experimental group had no correlation with RA disease activity index including ESR，CRP，RF，HAQ scale，number of swollen joints，number of painful/tender joints，and DAS28 score.ConclusionAdding alendronate to conventional anti-rheumatic drugs can improve the spine BMD in RA patients with osteoporosis or osteopenia，and may have critical clinical implications in the treatment strategy of RA．

Alendronate;Rheumatoid arthritis;Osteoporosis;Bone mineral density

310003杭州，浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科

林进E-mail:linjzj@yahoo.com.cn