盐酸丙帕他莫的药理学原理与临床应用

纪宏新 柯昌禄 何世琼 李元涛*

（1 深圳市龙岗区葵涌人民医院麻醉科，广东 深圳 518119；2 南方医科大学附属深圳妇幼保健院麻醉科，广东 深圳 518028）

盐酸丙帕他莫的药理学原理与临床应用

纪宏新1柯昌禄1何世琼1李元涛2*

（1 深圳市龙岗区葵涌人民医院麻醉科，广东 深圳 518119；2 南方医科大学附属深圳妇幼保健院麻醉科，广东 深圳 518028）

盐酸丙帕他莫；药理学；临床应用

盐酸丙帕他莫（propacetamol hydrochloride）为对乙酰氨基酚的前体药物，注射入人体后可被血浆酯酶迅速水解成游离状态的对乙酰氨基酚而发挥解热镇痛作用[1]。最初于1985年在法国上市（商品名Pro-Dafalgan），2006年正式在我国通过安全性测试并生产上市[2]。其注射用药具有起效快，镇痛作用强和非成瘾特点，同时其安全性高，不良反应轻微，广泛应用于临床，在国外多个国家已作为常规镇痛药物使用[3-5]。但国内上市较晚，临床应用较少。现将盐酸丙帕他莫药理学及临床应用进展综述如下。

1 盐酸丙帕他莫的药理学

1.1 化学结构与药代动力学

盐酸丙帕他莫化学名称为：二乙胺基乙酸-4-乙酰氨基苯酯盐酸盐，其化学结构式如下：

其注射入人体后可被血浆酯酶迅速分解为成对乙酰氨基酚及N，N-二乙基甘氨酸，1g盐酸丙帕他莫可释放出0.5g对乙酰氨基酚。其水解过程快，在体外用试验动物（小鼠、荷兰猪、家兔和犬）观察其血浆半衰期为0.5～8.6min，人体内血浆20min完全水解，半衰期约11min，1～2h达药效峰值，镇痛作用达4～6h，解热作用维持约4h。水解产物对乙酰氨基酚主要在肝脏代谢，60%～80%与葡萄糖醛酸结合后随尿排泄，20%～30%与硫酸结合后排泄，5%以上以原形排出。4%被细胞色素P450转化为一种与谷胱甘肽结合的代谢物，主要通过尿液排泄。二乙基甘氨酸部分在尿中以原形分泌[1]。

1.2 镇痛作用机制与药效动力学

盐酸丙帕他莫水解产物对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药，其镇痛机制主要系抑制花生四烯酸代谢，从而抑制内源性致痛物质生成和释放，从而产生镇痛作用。有研究表明，盐酸丙帕他莫经静脉输入人体迅速水解成游离的对乙酰氨基酚，很容易透过血脑屏障，可选择性地抑制中枢COX-3，抑制中枢前列腺素的合成，可产生与吗啡相近似的镇痛作用[6]。近年来的研究表明，对乙酰氨基酚还可以通过去乙酰基作用生成对-氨基苯酚，可与花生四烯酸结合生成AM404。AM404可能是对乙酰氨基酚在神经系统中的新型代谢产物，能对疼痛和体温调节通路中分子靶标产生作用，从而起到解热镇痛作用[7]。

盐酸丙帕他莫临床主要用其镇痛作用，静脉注射丙帕他莫30mg/kg与吗啡0.2mg/kg用于术镇痛效果相似[8]。盐酸丙帕他莫2g在术后6h内镇痛效能相当于静脉注射30mg乙酰水杨酸，肌内注射30mg镇痛新，肌内注射双氯芬酸（diclofenac）75mg[9]。蒋朱明等[10]研究表明，静脉注射丙帕他莫2g与肌内注射哌替啶50mg术后镇痛具有相似的安全性和有效性，但盐酸丙帕他莫不具有成瘾性，作为中等手术后镇痛药有广泛的应用前景。沈永倩等[11]也认为盐酸丙帕他莫静脉给药，与肌内注射哌替啶相比，起效快，达峰时间短，作用完全，患者主观评价也优于哌替啶，且无吗啡类药物的不良反应，是较好的吗啡类药物的代替物。陈济民[12]报道静脉注射丙帕他莫2g镇痛效果和持续时间以及起效时间均优于肌内注射曲马多100mg。

1.3 不良反应

丙帕他莫作用机制不同于其他非甾体类抗炎药（NSAIDs），没有明显的抗炎作用，其不良反应较为少见[13]。有动物试验表明，丙帕他莫500mg/kg对应激性溃疡还有保护作用[14]。对血小板凝血机制影响轻微，虽然Niemi等[15]曾报道静脉给予丙帕他莫可导致可逆的、不影响凝血功能的轻度血小板功能异常，但较其他非甾体类抗炎药少见，而丙帕他莫复合双氯芬酸有增加手术出血的风险[16]。丙帕他莫对肝肾功能无明显影响，复合吗啡PCA术后镇痛可明显减少了吗啡需要量的26%～46%，也不会增加肝、肾功能损害[1,5,17]。Aubrum等[5]研究认为丙帕他莫不能明显减少吗啡PCA术后镇痛引起的恶心呕吐、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制等不良反应，但能减少吗啡的需要量，提供更确切的术后镇痛。术中静脉注射丙帕他莫能够防止停止麻醉后因瑞芬太尼的快速代谢而引起的术后急性疼痛，而不影响自主呼吸恢复和意识恢复[18,19]。

注射用盐酸丙帕他莫安全范围大，半数致死剂量（LD50）为600mg/kg。动物实验表明，使用临床浓度静脉注射无血管刺激性，肌内注射刺激性轻微，无溶血性和过敏反应[2]。其镇痛作用无明显耐受和吗啡样依赖性等优点[20]，是目前替代吗啡或哌替啶等术后镇痛药之一。

2 丙帕他莫镇痛作用的临床应用

2.1 心血管外科手术

心血管外科手术中常使用大量的阿片类镇痛药，术后镇痛应用吗啡易引起循环、呼吸抑制，抑制胃肠蠕动，且恶心、呕吐发生率高，因此术后镇痛常选用不良反应少的非阿片类镇痛药或联合用药以减少单一用药的缺点[21]。Avellaneda等[22]报道冠状动脉或（和）心瓣膜手术患者，术后拔出气管导管后静脉注射丙帕他莫1g，能有效缓解术后疼痛，并对血流动力无明显影响。Eremenko等[4]研究表明，冠状动脉搭桥手术后尽早使用丙帕也莫，可以减少阿片类镇痛药使用剂量，有效缓解疼痛，有利于改善患者的呼吸。Cattabriga等[21]对113例心脏外科手术进行术后镇痛观察，认为每6h静脉注射丙帕他莫1g复合曲马多常规镇痛，24h内镇痛效果明显优于单纯用曲马多常规镇痛组，二者联合应用能有效的控制心脏手术后疼痛。

2.2 普通外科手术

NSAIDs不推荐应用于肝肾功能衰竭或可能存在肾脏及出血等高风险并发症患者，但丙帕他莫作用机制不同于NSAIDs，常用剂量不改变肝肾功能，不引起出血并发症，能安全应用于肝切除术后镇痛[23]。Beaussier等[24]研究认为，腹股沟疝术后12h输注丙帕他莫2次能有效缓解术后疼痛。新型超短效阿片受体激动剂-瑞芬太尼，其大剂量使用后停药出现痛觉过敏或阿片类药物耐受现象，术后出现急性疼痛，丙帕他莫能有效缓解瑞芬太尼全麻术后急性疼痛。Binhas等[18]对56例术中应用瑞芬太尼全麻的乳房成形术进行随机对照研究发现，在手术结束前2h给予丙帕他莫2g，有效缓解乳房复位成形术后疼痛。李宝钏等[19]观察40例腹腔镜下胆囊切除术中用瑞芬太尼持续输注的全麻患者，术毕时停瑞芬太尼，术毕前15min静脉滴注下盐酸丙帕他莫2g，与静脉注射芬太尼3µg/kg进行对照研究，认为二者对预防瑞芬太尼停药后的急性疼痛均有良好效果，且丙帕他莫组在术后4h的视觉模拟（VAS）评分比芬太尼组明显降低，表明丙帕他莫的镇痛时效更长，还起到良好的术后镇痛作用。Salihoglu等[25]也认为丙帕他莫不仅有效缓解腹腔镜术后疼痛，而且有利于术后快速苏醒。

2.3 口腔科手术

口腔科手术后常用NSAIDs或/和吗啡类药物镇痛，Van Aken等[26]研究发现，牙科全麻手术后，首次给予丙帕他莫2g后5h减半给予1g，与首次给吗啡10mg后5h减半给予5mg的镇痛效果相似，应用丙帕他莫组不良反应比吗啡组明显减少，且丙帕他莫的耐受性更好。Moller等[27]报道在局麻醉下行第三磨牙（智齿）手术后给予丙帕他莫2g能有效缓解术后6h疼痛。Hiller等[28]观察扁桃体全麻手术前及术后每4～6h静脉给予丙帕他莫2g能有效缓解术后疼痛。

2.4 骨外科及矫形外科手术

Hernandez-Palazont等[29]对42例脊柱融合手术后镇痛的研究发现，术后72h内每6h静脉给予丙帕他莫2g，可以减少术后镇痛所需吗啡用量的46%。Peduto等[17]报道丙帕他莫减少矫形外科手术后镇痛所需吗啡用量的43%～46%，而Cakan等[30]报道，丙帕他莫并不能减少腰椎间盘切除术后镇痛所需吗啡用量，但Peduto与Cakan等都认为丙帕他莫联合吗啡PCA镇痛保证了更高质量的术后镇痛，并且呕吐等不良反应发生率降低，增加了舒适性，提高了患者的满意度。陈济民[12]也观察认为丙帕他莫在骨折术后疼痛有良好的镇痛作用且不良反应少。

综上所述，丙帕他莫通过静脉给药，起效快，镇痛作用强，适用于中、重度术后镇痛，具有非成瘾性，不良反应少的特点，是较好的替代或联合阿片类镇痛药行多模式镇痛的药物，具有广阔的临床应用前景。

[1]Delbos A,Boccard E.The morphine-sparing effect of propacetamol in orthopedic postoperative pain[J].J Pain Symptom Manage,1995,10(4):279-286.

[2]陆忠祥,邢怀阳,赵仁等.注射用盐酸丙帕他莫的安全性试验[J].淮海医药,2008,26(5):443-445.

[3]Victorzon M,Tolonen P,Vuorialho T.Laparoscopic floppy Nissen fundoplication for gastro-oesophageal reflux disease is feasible as a day-case procedure[J].Scand J Surg,2006,95(3):162-165.

[4]Eremenko AA,Kuslieva EV.Analgesic and opioid-sparing effects of intravenous paracetamol in the early period after aortocoronary bypass surgery[J].Anesteziol Reanimatol,2008(5):11-14.

[5]Aubrun F,Kalfon F,Mottet P,et al.Adjunctive analgesia with intravenous propacetamol does not reduce morphine-related adverse effects[J].Br J Anaesth,2003,90(3):314-319.

[6]Bannwarth B,Netter P,Lapicque F,et al.Plasma and cerebrospinal fluid concentrations of paracetamol after single intravenous dose of propacetamol[J].Br J Clin Pharmacol,1992,34(1):79-81.

[7]Kirkpatrick P.New clues in the acetaminophen mystery[J].Nat Rev Drug Discovery,2005,4(11):883.

[8]Vuilleumier PA,Buclin T,Biollaz J.Comparison of propacetamol and morphine in postoperative analgesia[J].Schweiz Med Wochen schr,1998,128(7):259-263.

[9]Hynes D,McCarroll M,Hiesse-Provost O.Analgesic efficacy of parenteral paracetamol (propacetamol) and diclofenac in postoperative orthopaedic pain[J].Acta Anaesthesiol Scand,2006,50(3):374-381.

[10]蒋朱明,于布为.非成瘾性镇痛剂丙帕他莫与盐酸哌替啶治疗中等手术后疼痛的双盲对比研究[J].中国临床药理学与治疗学,1999,4(1):6-11.

[11]沈永倩,于布为.盐酸丙帕他莫和哌替啶用于术后镇痛的比较研究[J].中华医学杂志,2000,80(1):45-47.

[12]陈济民.盐酸丙帕他莫在骨科疼痛治疗中的疗效观察[J].河南职工医学院学报,2009,21(4):371-373.

[13]Viel E,Langlade A,Osman M,et al.Propacetamol: from basic action to clinical utilization[J].Ann Fr Anesth Reanim,1999,18(3):332-340.

[14]Marazova K,Klouchek E,Popov A,et al.Gastroprotective effect of propacetamol against cold/restraint stress ulcers in rats[J].Minerva Anestesiol,1999,65(7/8):515-520.

[15]Niemi TT,Backman JT,Syrjala MT,et al.Platelet dysfunction after intravenous ketorolac or propacetamol[J].Acta Anaesthesiol Scand,2000,44(1):69-74.

[16]Munsterhjelm E,Niemi TT,Syrjala MT,et al.Propacetamol augments inhibition of platelet function by diclofenac in volunteers[J].Br J Anaesth,2003,91(3):357-362.

[17]Peduto VA,Ballabio M,Stefanini S.Efficacy of propacetamol in the treatment of postoperative pain. Morphine-sparing effect in orthopedic surgery.Italian Collaborative Group on Propacetamol[J].Acta Anaesthesiol Scand,1998,42(3):293-298.

[18]Binhas M,Decailliot F,Rezaiguia-Delclaux S,et al.Comparative effect of intraoperative propacetamol versus placebo on morphine consumption after elective reduction mammoplasty under remifentanil-based anesthesia: a randomized control trial[J].BMC Anesthesiol,2004,4(1):6.

[19]李宝钏,何晓霞.盐酸丙帕他莫预防瑞芬太尼复合麻醉术后疼痛的临床观察[J].浙江临床医学,2008,10(5):688-688.

[20]程体娟,陈斌.丙帕他莫盐酸盐的解热,镇痛作用和身体依赖性评价[J].西北药学杂志,1995,10(2):77-80.

[21]Cattabriga I,Pacini D,Lamazza G,et al.Intravenous paracetamol as adjunctive treatment for postoperative pain after cardiac surgery:a double blind randomized controlled trial[J].Eur J Cardiothorac Surg,2007,32(3):527-531.

[22]Avellaneda C,Gomez A,Martos F,et al.The effect of a single intravenous dose of metamizol 2g,ketorolac 30 mg and propacetamol 1g on haemodynamic parameters and postoperative pain after heart surgery[J].Eur J Anaesthesiol,2000,17(2):85-90.

[23]Mimoz O,Incagnoli P,Josse C,et al.Analgesic efficacy and safety of nefopam vs. propacetamol following hepatic resection[J].Anaesthesia,2001,56(6):520-525.

[24]Beaussier M,Weickmans H,Paugam C,et al.A randomized, doubleblind comparison between parecoxib sodium and propacetamol for parenteral postoperative analgesia after inguinal hernia repair in adult patients[J].Anesth Analg,2005,100(5):1309-1315.

[25]Salihoglu Z,Yildirim M,Demiroluk S,et al.Evaluation of intravenous paracetamol administration on postoperative pain and recovery characteristics in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy[J].Surg Laparosc Endosc Percutan Tech,2009,19(4):321-323.

[26]Van Aken H,Thys L,Veekman L,et al.Assessing analgesia in single and repeated administrations of propacetamol for postoperative pain: comparison with morphine after dental surgery[J].Anesth Analg,2004,98(1):159-165.

[27]Moller PL,Juhl GI,Payen-Champenois C,et al.Intravenous acetaminophen (paracetamol): comparable analgesic efficacy,but better local safety than its prodrug,propacetamol,for postoperative pain after third molar surgery[J].Anesth Analg,2005,101(1):90-96.

[28]Hiller A,Silvanto M,Savolainen S,et al.Propacetamol and diclofenac alone and in combination for analgesia after elective tonsillectomy[J].Acta Anaesthesiol Scand,2004,48(9):1185-1189.

[29]Hernandez-Palazon J,Tortosa JA,Martinez-Lage JF,et al.Intravenous administration of propacetamol reduces morphine consumption after spinal fusion surgery[J].Anesth Analg,2001,92(6):1473-1476.

[30]Cakan T,Inan N,Culhaoglu S,et al.Intravenous paracetamol improves the quality of postoperative analgesia but does not decrease narcotic requirements[J].J Neurosurg Anesthesiol,2008,20(3):169-173.

R969

A

1671-8194（2011）04-0036-02

深圳市龙岗区科技计划项目（YLL2010092）

*通信作者