周剂量紫杉醇同步后程加速超分割放疗治疗93例食管癌的临床研究①

马胜禄，陈利辉，刘向军，谢朝辉

(1.河北省滦平县世济医院，河北 滦平 068250 2.河北省滦平县医院，河北 滦平 068250 3.河北省承德市肿瘤医院，河北 承德 067000)

本院2002年1月至2010年8月对93例食管癌患者进行同步放化疗与单纯放疗比较，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准:经食管钡透及病理证实为食管癌，食管病变长度3－10cm;年龄30－70岁，Karnofsky评分≥70;无放、化疗禁忌;患者知情同意，并签署同意书。

1.2 排除标准:其他部位恶性肿瘤病史;孕妇和哺乳期病人;肿瘤病灶难以估计;任何原因推迟两周治疗;对紫杉醇过敏者。

1.3 一般资料:经信封法随机分两组，放化疗同步组93例，单纯放疗组80例，两组患者的基本情况见表1，两组病人在性别、年龄，病理类型、临床分期均无明显差异(P＞0.05)。具有可比性。

1.4 治疗方法

1.4.1 放射治疗:两组病例均采用6MV－X线放疗，具体设野方法为:上下界为肿瘤上缘外边放3cm，下缘外放4cm，宽度为5.5－6.0cm，前后对穿照射40Gy后，改为斜野避开脊髓对穿照射，总量为60Gy，进行食管钡餐透视检查，如仍有肿瘤残余，则缩野至包残余肿瘤区斜对穿野或三野照射方法，加量至66Gy。

1.4.2 化疗:放化疗同步组治疗开始后每周一用紫杉醇60mg加入生理盐水250mL静脉滴注3h，连用6周，用紫杉醇前12h及6h前各口服地塞米松9.75mg。1h前肌注盐酸苯海拉明40mg和静脉推注西米替丁300mg预处理。

表1 两组病例的基本情况

1.4.3 辅助治疗:放化疗过程中如发现白细胞下降，给予升白细胞药物。如出现肝功能损害，加用保肝药物;如出现肾功能损害，予改善肾脏微循环药物。

1.5 评价标准:放疗结束后进行近期疗效评价，根据1981年第三届全国放射学会议通过的食管癌放疗后X线诊断标准分为四级:I级，病变完全消失，食和壁软而光滑，蠕动及扩张良好，粘膜纹理清楚可见;Ⅱ级，病变基本消失，食管壁光滑，钡剂能顺利通过，但管壁仍僵直或狭窄，蠕动未恢复，粘膜仍增粗;Ⅲ级，病变明显好转，食管病灶退缩一半以上，没有明显扭曲、成角以及突出腔外的溃疡，稠钡剂能通过;Ⅳ级，病变残留或恶化，病灶消退不到一半或成角，扭曲明显或有突出腔外的溃疡，钡剂通过极差。为减少系统误差，本研究暂设定:Ⅰ级为完全缓解(CR)，Ⅱ级+Ⅲ级为部分缓解(PR)，Ⅳ级为无效(NC)。

治疗过程中的毒副反应按照WHO毒副反应分级标准及RTOG急性放射损伤标准进行评价(见表2、3)，远期疗效统计比较两组病人的1、2年生存率。

表2 抗肿瘤药物毒副反应分的分级标准

表3 RTOG急性放射损伤分级标准

1.6 随访:治疗后第1年内每3个月随访1次，治疗后第2年，每半年随访1次，进行相关项目的检查。

1.7 统计学方法:应用SPSS12.0统计软件，两组生存率计算采用Kaplan－Meier法，生存率差异采用Logrank检验;近期疗效显著性差异采用X2检验;副反应显著性差异采用秩和检验。

2 结果

2.1 放疗结束后疗效评价:由表4可见，食管癌病灶近期总有效率同步放化疗组为84.9%，单纯放疗组为61.3%，两组差异有显著性(P ＜0.05)。

2.2 吞咽困难改善情况:放化疗组治疗结束后能进普食或半流质饮食以上者为89.2%，单放组为61.2%，两组差异有显著性(P＜0.05)。

2.3 生存率:放化疗组与单放组1、2年生存率单放组为51.3%(41/80) 、32.5%(26/80)，同步放化疗组为87.19%(81/93) 、68.8%(64/93)。两组差异有显著性 (P＜0.05)。

表4 放化疗组与单放组近期疗效比较 (n)

2.4 毒副反应:两组均无明显肝、肾功能损害，无因毒副反应而终止治疗者。单放组、放化疗组放射性肺炎Ⅰ+Ⅱ级分别为15%、18.2%，Ⅲ级以上分别为3.75%、4.3%，差异无显著性。放射性食管炎Ⅰ+Ⅱ级分别为 52.5%、60.2%，Ⅲ级以上分别为 12.5%、19.3%，差异有显著性(P＜0.05)。骨髓抑制Ⅰ+Ⅱ级分别为37.5%、43%，Ⅲ级以上分别为 7.5%、12.9%。单放组出现1例食管气管瘘;放化疗组出现1例食管气管瘘，1例食管纵隔瘘。晚期食管狭窄各3例。

2.5 失败原因 :单放组共死亡54例，其中局部复发28 例(51.8%)，区域淋巴结 7 例(12.9%)，局部复发+区域淋巴结7例(12.9%)，远处转移12例(22.2%);放化疗组共死亡29例，其中局部复发18例(62.1%)，区域淋巴结 3 例(10.3%)，局部复发 + 区域淋巴结5例(17.2%)，远处转移3例(10.3%)。

3 讨论

食管癌为常见的恶性肿瘤之一，发病率居全世界恶性肿瘤第9位，死亡率居第6位，我国是食管癌的高发国家，也是食管癌死亡率最高的国家，食管癌在恶性肿瘤发病率居第4位。自然病程仅6－8个月，5年生存率5%－7%。尽管目前手术治疗方法有了很大的提高，加上高精度、高剂量放疗，但食管癌的预后仍然很差，接受手术的患者90%复发转移。即使是分期很早的患者(T1)，仍有近50%在5年内复发。更何况食管癌确诊时，仅20%可行根治性切除，80%为中晚期，主要依靠放疗和其他学科的综合治疗［1，2］。单纯放射治疗5年生存率仅达8% －16%，失败主要原因是局部未控，其次是远处转移。近几十年来许多国内外研究表明，食管癌经放疗后出现补偿性加速再增殖，表现为治疗周期延长、肿瘤局部控制下降［3］。单纯放疗的5年生存率一般在30%以下。

紫杉醇是一种周期特异性的广谱抗癌药，主要通过与微管亚单位β(1:1)可逆或不可逆的结合，产生异常多倍体细胞，致细胞凋亡，并有抗血管生成作用，临床前相关研究表明其放射治疗增敏机制复杂，并非单一的G2+M期阻滞，还可通过诱导凋亡，促进乏氧细胞再氧合，抑制肿瘤细胞再增值。一般认为紫杉醇放射增敏浓度为10－100nmoL/L，紫杉醇与肿瘤细胞作用12－24h后，延迟放射治疗的增敏比加大，因此，延长低浓度紫杉醇的持续作用时间，同样能达到治疗目的而减少治疗相关的毒副反应［4，5］。采用缩短疗程，增加分割次数，总量基本不变的后程加速超分割放射治疗技术，目的为克服肿瘤细胞在放疗后程中的加速再增值，加速超分割放射治疗的理论依据之一是，肿瘤细胞在放射治疗3－4周后开始增殖速度加快，提高每天照射的剂量，缩短疗程时间，有利于克服肿瘤细胞的加速增殖，又由于用超分割治疗单次量是1.5Gy，按LQ模式推算，虽然缩短了总疗程时间甚至适当加大了总的照射剂量，急性反应较大，并不增加晚期的不良反应［6］。后程加速超分割放射治疗食管癌的5年生存率达32%左右，而常规分割放射治疗组仅为14.3%，疗效提高一倍以上，局部复发率下降，后程加速超分割放射治疗食管癌的技术受到普遍重视。近年来，紫杉醇作为主要的抗肿瘤化疗药物在消化道恶性肿瘤的治疗上受到重视。美国MD Anderson癌症治疗中心Ajanid等将其用于治疗上消化道肿瘤，取得很好的疗效。紫杉醇用于治疗食管癌的单药有效率可达16%－31%。

本课题两组梗阻症状经治疗得到改善时放疗剂量范围及治疗结束影像学改善情况，经统计学检验，差异有显著性;通过研究分析转移淋巴结消失时的放疗剂量范围，差异有显著性，提示化疗药物有一定的协同作用或放疗增敏作用。两组毒副反应，同步放化疗组除胃肠道反应较重外，其余两组均相似。同期放化疗作用:①化疗药物的细胞毒性和放射增敏，加强了对局部肿瘤的控制;②放化疗作用相加，提高了治疗强度，且多种治疗的同时介入，时间上不存在对局部病灶和转移灶的治疗延迟。

［1］Seitz JF，Giovannini M，Padant Cesorna J，et al.Inoperable non metastatic squamous cell carcinoma of the esophageal managed by concomitant chemotherapy(5-Fu and DDP)and radiation therapy［J］.Cancer，1990，66(1):214.

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［4］Kim YH，Kim JS，Choi YH，et al.Phase Ⅱ study of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in metastatic or unresectable localized non － small cell lung cancer［J］.Int Clin Oncol，2002，7:14 －199.

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［6］Nishuimura Y，Ono K，Tsutsui K，et al.Esophageal cancer treated with radiotherapy:impact of total treatment time and fraction［J］.Int Radit Biol Phys，1994，30:1099 －1105.