糖化血红蛋白和尿微量白蛋白联合检测对糖尿病肾病早期诊断的临床意义

孙芹敏，韩 青，曲淑贤

(1.大连医科大学 附属第一医院 检验科，辽宁 大连 116011；2.大连医科大学 中心实验室，辽宁 大连 116044)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种发病机制与发病原因尚未完全阐明的内分泌代谢疾病，近年来随着人们生活水平的不断提高，DM的发病率逐渐上升。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)作为DM中危害极大的一种慢性并发症，约占DM并发症的20%～30%，是DM致死、致残的主要原因[1]。因DN的发病具有隐匿性、不易察觉的特点，所以早期发现、早期诊断具有重要的临床意义。糖化血红蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)作为糖尿病的一项监测指标，既可反映一段时间血糖的控制情况，又能反映糖尿病患者并发微血管病变的情况。而尿微量白蛋白(microalbuminuria，U-mAlb)是肾脏早期受损的重要标志，这两项指标之间是否存在着一定的关系，本研究通过联合检测HbA1c和U-mAlb水平，探讨HbA1c和U-mAlb水平与DM患者的早期肾脏损伤关系，旨在早期发现DM微血管病变，及早采取干预措施，延缓患者进入DN期。

1 资料与方法

1.1 研究对象

根据1999年WHO糖尿病诊断依据与分型标准，选择大连医科大学附属第一医院内分泌科2010年7月～2010年11月的DM住院患者109例。其中，男57例，女52例，年龄32～86岁，平均年龄(52.1±15.7)岁。并且按照HbA1c水平将其分为低值组(HbA1c<7.0%)34例，中值组(7%≤HbA1c≤10%)47例，高值组(HbA1c>10%)28例。另外，选取本院健康体检中心48例体检健康者作为正常对照组。其中，男25例，女23例，年龄27～77岁，平均年龄(49.5±13.3)岁。其血糖、血脂及其他生化常规检测指标均正常，排除高血压、冠心病、脑血管病等器质性病变，近期无感染性疾病。

1.2 方 法

所有受试对象均禁食12 h，次日晨空腹采取乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝静脉血2 mL，采用高效液相色谱法(HPLC)检测HbA1c；同时收集24 h尿，采用免疫比浊法检测U-mAlb浓度(mg/dL)，连续测定3次取其平均值。

1.3 仪器与试剂

HbA1c由日本TOSOH公司生产的G7糖化血红蛋白分析仪测定，试剂为其配套试剂；U-mAlb由BECKMAN公司生产的IMMAGE 800分析仪及其配套试剂测定。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 DM组与正常对照组HbA1c、U-mAlb水平比较

DM组与正常对照组比较，HbA1c和U-mAlb水平均明显增高，两组比较差异有显著性意义(分别为t=-10.493，t=-4.123，P<0.01)，见表1。

表1 两组HbA1c、U-mAlb测定结果比较

1)与正常对照组比较，P<0.01

2.2 DM组中HbA1c不同值组间U-mAlb比较

在DM组中，低、中值组的U-mAlb水平比较，差异无显著性意义(t=0.254，P=0.800>0.05)，低值组与高值组(t=-4.839)、中值组与高值组(t=-5.493)的U-mAlb水平比较，差异均有显著性意义(P<0.01)，见表2。

2.3 DM组中HbA1c与U-mAlb的关系

在DM组中，随着HbA1c水平的逐渐升高，U-mAlb水平也呈增高趋势，二者呈明显的正相关关系(r=0.491，P<0.01)。

表2 DM组中HbA1c不同值组间U-mAlb水平比较

1)与低值组比较，P>0.05；2)与低、中值组分别比较，P<0.01

3 讨 论

DM是一种严重危害人体健康的慢性代谢性疾病，发病率正在逐年增加[1]。DN主要指糖尿病性肾小球硬化症，早期多无症状，其发生率随着DM的病程延长而增高，是糖尿病主要的死亡原因之一[2]。

HbA1c是血液中的葡萄糖游离醛基与Hb游离氨基之间的非酶缩合产物，它的合成过程缓慢且相对不可逆，持续于红细胞生命周期中，其合成速率与血糖浓度成正比。因此，HbA1c能够反映测定之前6～10周的平均血糖水平，是监测血糖水平长期而稳定的指标，并且有实验表明HbA1c参与微血管损伤的过程，因此HbA1c可作为反映糖尿病患者是否并发微血管病变的指标[3]。本实验结果表明，DM患者组与正常对照组比较，HbA1c和U-mAlb水平均明显增高，两组比较差异有显著性意义(P<0.01)，其原因可能是当血糖浓度增高，HbA1c合成增多，氧合Hb减少，红细胞携氧能力下降，肾脏微血管出现灌注不良，引起组织细胞缺血缺氧，血管内皮损伤，释放出内皮素和NO等血管活性物质，致肾血管收缩，阻力升高，肾血流下降，肾小球硬化，基底膜通透性增高，白蛋白漏出；同时肾小球基底膜结构的非酶糖化，引起基底膜电荷屏障缺陷，也导致尿蛋白产生。因此，U-mAlb是肾脏早期损害的重要标志[4]。

U-mAlb在正常人尿中排泄量极微，当肾小球受到轻微损伤时，尿中白蛋白就增高。因此，尿中白蛋白排出量的多少可以早期反映肾小球的损伤程度。在生理状态下由于分子筛屏障和电荷屏障的作用，肾小球滤过膜只允许分子量在4万以下的小分子蛋白通过，绝大部分再由肾小管重吸收。肾功能损害早期肾小管基底膜上带负电荷的乙酰硫酸肝素，唾液酸等成分减少，使肾小球滤过膜的电荷减少电荷屏障破坏。膜上滤孔孔径增大，导致中等分子量的白蛋白滤出增加，提示肾小球功能受损[5]。本实验中，在DM患者组，低、中值组的U-mAlb水平比较，差异无显著性意义(t=0.254，P=0.800>0.05)，低值组与高值组(t=-4.839)、中值组与高值组(t=-5.493)的U-mAlb水平比较，差异均有显著性意义(P<0.01)。这表明当HbA1c<10%时，DM患者并发DN的几率没有差别，而如果HbA1c水平持续升高，长期处于较高水平(>10%)，则发生DN的几率明显增加。这是因为，糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，患者起病后若治疗不当或不及时，随着病程的延长，可引起失明、终末期肾病、坏疽、心血管及脑血管病变。研究证实，如果血糖在早期控制良好，DN也可良好控制，若早期控制不佳，即使以后控制良好，DN的发生发展也不会停止。因此，早期控制对预防和延缓DN的发生是非常重要的[6]。

U-mAlb是DM患者重要的肾功指标，本身是DN独立的预测值，也是DM和心血管疾病的强有力危险因子，对DN的早期诊断治疗及其控制有着重要的临床意义。DN早期动脉压升高，尿白蛋白增加，肾小球滤过率平均每年持续减少10～12 mL/min，以及在无降压治疗下发生心血管事件的高危险性为特征。在世界范围内，DM仍然是终末期肾病的首要原因，估计未来的20～30年其患病率会增加2倍。对于DN患者而言，U-mAlb是最适用的预测因子，强化降血糖治疗可降低U-mAlb的发生率，延缓进展至显性U-mAlb的速度。DN发生发展的主要危险因子是持续高血糖和高血压[7]。

本研究显示，DM组与正常对照组的HbA1c和U-mAlb水平差异均有显著性意义(P<0.01)。在DM组中，低、中和高值组间，随着HbA1c水平的逐渐升高，U-mAlb水平也呈增高趋势，二者呈明显的正相关关系(r=0.491，P<0.01)。分析其原因是由于DM是一种慢性高血糖症，HbA1c是红细胞中的血红蛋白长期作用的结果，其与血中葡萄糖的含量高低呈正相关关系，血糖水平越高，附着葡萄糖的血红蛋白就越多，HbA1c水平也就越高。监测HbA1c是了解血糖控制良好的重要指标[8]。中国《糖尿病指南》建议HbA1c水平应控制在6.5%以下，HbA1c≤7.0%时一般认为血糖控制比较理想，当HbA1c≥8.0%时，则需要加强血糖控制，血糖代谢紊乱可能导致DN的发生。肾血液动力学和肾小球基底膜的选择性渗透功能共同决定了U-mAlb的排泄率。在出现U-mAlb的DM 患者中，增高的终末糖化产物(包括HbA1c)结合并中和基底膜上的阴离子蛋白，从而增加了清蛋白的跨膜转运。DM患者U-mAlb排泄率与HbA1c的沉积量有关，HbA1c沉积在肾小球基底膜，刺激基底膜细胞增殖和细胞外间质生成，使肾小球处于高滤状态，从而引起肾损害，U-mAlb症的出现是肾病的第一个信号[9]。患者持续存在U-mAlb表明患者初发肾病。在DN进程中，第一个可测试的肾功能改变是高滤过率，随之出现U-mAlb。U-mAlb症发生与发展的危险性随着HbA1c增高而增加[10]。因此，联合检测HbA1c和U-mAlb，对控制DN的发生与发展以及在观察DN的治疗效果等方面都具有重要的意义。

HbA1c和U-mAlb联合检测具有互补作用。它既可提示早期微血管病变的存在，又可提示病变是否累及肾脏及病损程度，是监测DN的发生及监护治疗的良好生化指标。因此，建议DM患者应每1～2个月检测1次HbA1c和U-mAlb水平，积极观察其水平高低，直到其水平稳定下来。若发现已有U-mAlb症，则应及时采取措施进行控制，延缓或终止肾功能的进一步损害，对DM患者控制代谢、预防、治疗和延缓DN有着重要意义。

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