咪唑-4,5-二羧酸衍生物的合成

赵　振,李荣清,2,李　燕,张　敏,2

(1.淮阴师范学院 化学化工学院,江苏 淮安　223300; 2.宁夏大学 化学化工学院,宁夏 银川　750021)

0 引言

咪唑是一种含有两个氮原子的五元杂环芳香化合物,是生物体内组氨酸、肌肽以及核酸中嘌呤的组分,是许多酶的活性中心功能基,参与了一系列重要的生物化学反应,对生命活动起着十分重要的作用[1,2]．由于其结构的特殊性以及优良的反应活性、生理活性等特点,咪唑及其衍生物在生物、医药、染料和材料等诸多领域应用十分广泛．

近年来,咪唑-4,5-二羧酸衍生物由于其独特的物理和化学性质以及生物活性受到了研究者的关注．例如,咪唑-4,5-二酰胺用于开发艾滋病病毒(HIV-1)蛋白酶抑制剂以及合成聚酰胺[3]．我们的兴趣主要是研究咪唑-4,5-二酰胺与阴、阳离子配位及其相应配合物的结构和性质．另外,由于咪唑-4,5-二酰胺分子骨架上有多个可以形成氢键的位点,我们还将研究其对凹凸棒土表面的有机改性．迄今,关于咪唑-4,5-二酰胺研究的报道并不很多[3-5]．已报道的1H-咪唑-4,5-二酰胺的合成方法有两种[3,5],即先把1H-咪唑-4,5-二羧酸转化为吡嗪二酰氯或1H-咪唑-4,5-二羧酸酯中间体,然后中间体酰氯或酯再通过氨解生成目标产物酰胺．第一种方法反应步骤多,条件苛刻,产品的后处理困难．第二种方法相对比较容易,产物的纯化也并不复杂,然而文献并没有给出从1H-咪唑-4,5-二羧酸通过酯化合成1H-咪唑-4,5-二羧酸酯的具体方法和条件,但类似的反应,即由2-丙基咪唑-4,5-二羧酸酯化合成相应的二酯的方法已见报道[6,7]．本文报道以1H-咪唑-4,5-二羧酸(1)为原料合成1H-咪唑-4,5-二甲酸乙酯(2)和1H-咪唑-4,5-二酰胺(3)的方法(图1)．

图1　1H-咪唑-4,5-二甲酸乙酯(2)和1H-咪唑-4,5-二酰胺(3)的合成路线

1　实验部分

1.1　仪器与试剂

仪器:1H NMR光谱在Bruker AVANCE 400核磁共振光谱仪上进行,红外光谱在Nicolet Avatar 360 FT-IR光谱仪上用溴化钾压片测定,质谱(ESI-MS)在Finnigan LCQ Advantage液相色谱-质谱联用仪上测定．所用的熔点仪使用前没有经过校正．

试剂:1H-咪唑-4,5-二羧酸购自ACROS ORGANICS公司,其它试剂均为国产分析纯试剂,使用前未经纯化．

1.2　1H-咪唑-4,5-二甲酸乙酯(2)的合成

将咪唑-4,5-二羧酸(1)(4.00g)置于250mL圆底烧瓶中,并加入50mL乙醇,然后,在磁力搅拌的同时,缓慢加入10mL浓硫酸．将所得到的反应混合物在110℃时加热回流5h,得一白色乳状物．将反应混合物在加热时旋转蒸发蒸去溶剂,冷却至室温后,往混合体系中加入50mL乙酸乙酯,得一黄色溶液．将其转入烧杯中并分次加入饱和碳酸钠溶液(一次不要加入太多,否则反应太剧烈,有大量CO2生成),直至溶液的pH为8～9．再加入80mL水,使部分未溶解的白色固体溶解后静置分层．把所得溶液转入分液漏斗中,并分出上层有机相,下层水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次．将两次所得的有机相合并后加入无水硫酸镁干燥,过滤除去硫酸镁后得浅黄色溶液．将该溶液旋转蒸发除去溶剂得到白色固体产物,将该产物置于真空干燥箱中在45℃下真空干燥,得目标产物2(2.26g,42%)．熔点:153～154.°C．IR(KBr):ν=1705cm-1．1H NMR.δH(CDCl3,以CHCl3峰7.26为基准):1.38 (6H,t,J=7.2 Hz),4.40 (4H,q,J=7.2Hz),7.88 (1H,s) ppm．ESI-MS (m/z): 213.0 [M+H]+．

1.3　N,N′-二[2-(4-吗啉)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(3)的合成

将1H-咪唑4,5-二甲酸乙酯(2)(0.213g,1.00mmol))置于50mL圆底烧瓶中,然后再加入将4-(2-胺乙基)吗啉(0.538g,4.13mmol)溶于少量乙醇所得的溶液．将反应混合物在120℃下加热3h,停止加热后将混合物冷却至室温得红褐色固体．向该混合物中加少量乙醇,加热搅拌后冷却至室温,然后置于冰箱中结晶．将所得的固体用砂芯漏斗抽滤后再用适量乙醇洗涤两次,将其真空干燥后得到目标产物3(0.306g,80%)．熔点:184～185.°C．IR(KBr):ν=1648cm-1．1H NMR.δH(CDCl3,以CHCl3峰7.26为基准):2.54 (8H,s),2.63 (4H,s),3.57 (4H,m),3.74 (8H,t,J=4.4Hz),7.59 (1H,s),7.95 (1H,s),11.23 (1H,s)ppm．ESI-MS (m/z): 381.3 [M+H]+．

2　结果与讨论

1H-咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)是在浓硫酸的催化下,以1H-咪唑-4,5-二羧酸(1)与乙醇加热回流制备得到,产率40%～50%．产率不是很高,可能是由于1H-咪唑-4,5-二羧酸在乙醇中溶解度太小以及反应所产生的水影响了反应的正向进行的程度．增加回流时间并不能提高产率．如果不加浓硫酸,而是加入适量亚硫酰氯,则该酯化反应不能进行．2的1H NMR和ESI-MS谱表明目标产物已经得到．

N,N′-二[2-(4-吗啉)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(3)是用1H-咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)与过量的4-(2-氨基乙基)吗啉在加热反应时得到．尽管文献报道在类似的反应中,1H-咪唑-4,5-二羧酸乙酯与有机胺以1∶2的比例反应即可[5],但对3的合成而言,2与4-(2-氨基乙基)吗啉以1∶2的比例反应时仅能得到单酰胺,得不到二酰胺,比例为1∶4时得到目标产物二酰胺(3),且产率比较高(80%)．3的1H NMR谱上有两个对应于酰胺的化学位移,这表明在溶剂中分子的结构并不对称,酰胺基团形成了分子内氢键．3的1H NMR和ESI-MS谱表明目标产物已经得到.

3　结语

本文研究了以1H-咪唑-4,5-二羧酸(1)为原料合成1H-咪唑-4,5-二甲酸乙酯(2)和1H-咪唑-4,5-二酰胺(3)的方法和条件,初步考察了催化剂、反应时间、物料比等因素对反应和产率的影响,并对产品进行了1H NMR、IR和MS表征．该合成方法反应条件温和、操作简便、步骤少,具有一定的工业应用价值．对2和3合成条件的优化以及对3的结构、性质和在凹凸棒土表面有机改性方面应用正在研究之中．

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