6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素的合成工艺改进

周淑晶,魏 涛,李秋萍,张楠楠,刘素云

(1.佳木斯大学药学院·黑龙江省高校生物药制剂重点实验室,黑龙江佳木斯154007;2.北京科莱博医药开发有限公司,北京102600)

6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素的合成工艺改进

周淑晶1,魏 涛1,李秋萍1,张楠楠1,刘素云2

(1.佳木斯大学药学院·黑龙江省高校生物药制剂重点实验室,黑龙江佳木斯154007;2.北京科莱博医药开发有限公司,北京102600)

目的:以浓磷酸为催化剂制备6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素。方法:以对甲酚和苯甲醛为主要原料,经脱水、环合等方法制备目标产物。结果:产品收率达74.2%。结论:该方法有效降低了酸对设备的腐蚀程度,使合成工艺条件得到了优化,利于工业化生产。

6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素;托特罗定;中间体;合成

6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素,又名3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H苯并吡喃-2-酮[1],是抗尿失禁药托特罗定(M受体拮抗剂)的主要中间体[2]。

据文献[1～4]报道,6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素的合成路线主要有三条,一种是以对甲酚和肉桂酸为原料经氯化氢脱水、环合而成的。第二种方法使用对甲苯磺酸为催化剂,经脱水、环合制得。第三种方法是以浓硫酸为催化剂脱水、环合制得。三种方法均存在不同程度的缺点:一法中使用了刺激性很强的氯化氢气体,对设备腐蚀严重;二法中使用了价格较高的对甲苯磺酸,不仅生产成本高,而且涉及减压操作,使操作难度增大;三法中使用了腐蚀性很强的浓硫酸,试剂对设备的要求较高,严重腐蚀设备,给工业生产带来了诸多不便。

本文根据文献[5]改用价廉易得且腐蚀性小的浓磷酸为脱水剂,不仅有效降低了使用浓硫酸对反应设备造成的腐蚀,同时降低了反应温度、缩短了反应时间,也降低了人员操作的风险性,优化了生产条件,有利于工业化生产,收率较为理想。

1 实验仪器与试剂

1.1 主要仪器

1100型高效液相色谱仪(美国A gilent科技有限公司);A vatar 360傅里叶变换红外光谱仪(美国N icolet公司);WRS-1A 数字熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)。

1.2 试剂

苯甲醛、醋酐、无水碳酸钾、对甲酚、乙酸乙酯、无水硫酸镁等所用试剂均为市售分析纯。

2 方法

2.1 肉桂酸的合成

将新蒸馏过的15mL(0.15mol)苯甲醛、新蒸馏过的40mL(0.36mol)醋酐以及研细的22g(0.16mol)无水碳酸钾加入250mL的三颈瓶中,加热回流搅拌2h,维持在150～170℃。稍冷后,加入50mL温水,水蒸气蒸馏,至馏出液中无油滴为止。向剩余液体中滴加10%NaOH溶液,调至pH值等于8,抽滤,滤液倾入250mL的烧杯中,冷至室温,搅拌下用浓盐酸酸化至刚果红试纸变蓝。冷却,得白色晶体。抽滤,少量水洗涤沉淀,抽干。粗产品用5:1的水-乙醇重结晶,用于下一步反应。

2.2 6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素的合成

向装有球形冷凝管、温度计及滴液漏斗的100mL三颈瓶中加入3g(0.028mol)对甲酚、3.8g(0.026mol)肉桂酸,搅拌加热至全部熔化,向其中滴加1mL(0.017mol)的浓磷酸。于110℃回流150min后,冷却,向其中加入8.5mL的乙酸乙酯和7mL蒸馏水,分液。水层用乙酸乙酯萃取2～3次,合并酯层,用饱和碳酸钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥后,过滤,蒸除溶剂,冷却结晶,粗品用乙醇重结晶,得白色晶体(4.6g,收率74.2%)。熔点82～ 83℃[文献[3]:收率90.8%,mp83～86℃]。

3 结果与讨论

3.1 反应温度对6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素收率的影响

反应按2.2步骤进行操作,n(对甲酚)¨n(肉桂酸)=1.08¨1,反应时间150min,考察反应温度对产物收率的影响,结果见表1。

表1 反应温度对产物收率的影响

通过表1发现,随着反应温度的升高,产物收率逐渐提高。当反应温度达到110℃后,再升高温度,产物收率提高幅度不大,以此确定反应温度为110℃较为合理。

3.2 催化剂用量对6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素收率的影响

反应按2.2步骤进行操作,n(对甲酚)¨n(肉桂酸)=1.08¨1,反应温度110℃,反应时间150min,考察催化剂用量对产物6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素收率的影响,由于反应物中对甲酚为过量投料,因此,实验考察了催化剂的量与肉桂酸之间的量比,结果见表2。

表2 催化剂的用量对产物收率的影响

由表2可见,反应收率总体趋势随着对磷酸量的增加而略有降低,当磷酸与肉桂酸的物质的量比为0.017¨1时,产物收率最高,达72.6%,再增大磷酸的量,收率反而降低,为此确定催化剂与肉桂酸的投料比为0.017¨1较为合理。

3.3 反应时间对6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素收率的影响

反应按2.2步骤进行操作,n(磷酸):n(肉桂酸)=0.017:1,反应温度110℃,考察反应时间对6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素收率的影响,结果见表3。

表3 反应时间对产物收率的影响

由表3可知,随着反应时间延长,6-甲基-4-苯基-3,4-二氢香豆素收率逐渐提高,但当反应时间至150min,再延长反应时间,产物收率提高幅度不大,因此确定反应时间为150min较为适当。实验结果表明,使用浓磷酸做催化剂制取目标产物获得成功,收率可达74.2%,较之使用浓硫酸能够降低对设备的腐蚀,利于工业化生产。

[1]Gage J R and Cabaj J E.Process to prepare tolterodine:U S,5922914[P].1999-07-13

[2]S imp son J D,Stehphen H.The reaction between cinnam ic acid and phenols in presens of hydrochloric acid[J].J Chem Soc,1956,(6):1382-1384

[3]袁哲东,俞雄,王强,等.L-酒石酸托特罗定的合成[J].中国医药工业杂志,2005,36(9):521-523

[4]张小华,李王景,魏顺金,等.L-酒石酸托特罗定的合成[J].中国新药杂志,2007,22(16):1895-1987

[5]照那斯图,叶红,吴卫平,等.磷酸催化合成4-苯基香豆素类化合物的研究[J].化学试剂,2005,27(12):755-756

TQ 46

A

1008-0104(2011)02-0039-01

2010-12-06)

黑龙江省教育厅资助项目,编号:11551508。

周淑晶(1968～)女,黑龙江庆安人,教授,硕士,主要从事有机化学教学及科研工作。