无溶剂条件下5，6－二不同取代－2，3－吡啶二酮的合成

谢文林，李雪锋，肖创平，谢 玲，周 颖，唐绪福，刘 建，仇明华，于贤勇

（1.湖南科技大学 化学化工学院 理论化学与分子模拟教育部重点实验室，分子构效关系湖南省普通高校重点实验室，湖南 湘潭 411201；2.深圳翰宇生物工程有限公司，广东 深圳 518057）

无溶剂反应因其避免了大量毒害性和挥发性有机溶剂的使用，不仅减少了污染，简化了反应操作和后处理过程，缩短了反应时间，降低了生产成本，而且往往具有收率高、选择性强等优点，此类有机反应已成为实现“绿色化学”的一个重要途径［1－4］.吡啶酮广泛存在于天然产生的生物碱和合成生物活性分子中，由于含有吡啶酮结构的杂环化合物具有多方面的生物活性，如抗炎、抗肿瘤和抗HIV等［5－8］，因此，对这类化合物的合成研究已引起了人们的极大兴趣［9－11］.本文在无溶剂条件下，由3－羟基－2（1 H）－吡啶酮与二种不同的芳香胺在NaIO3作用下一锅法合成了5，6－二不同取代－2，3－吡啶二酮，反应如图1所示.

图1 5，6－二不同取代－2，3－吡啶二酮的合成Fig.1 Synthesis of 5，6－disubstituted 2，3－pyridinediones

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

XT－4型显微熔点仪（温度计未校正）；PE－2000型傅里叶变换红外光谱仪（KBr压片）；Bruker ESQUIRE型质谱仪（ESI）；Bruker AV－II 500MHz核磁共振光谱仪（CDCl3作溶剂，TMS为内标）；Perkin Elmer 240C型元素分析仪；Bruker Smart ApexⅡ单晶衍射仪.所用试剂均为分析纯或化学纯.柱层析硅胶使用青岛海洋化工厂的产品（100～200目）.

1.2 5，6－二不同取代－2，3－吡啶二酮的合成（3a－4d）

取3－羟基－2（1 H）－吡啶酮1（0.7g，6.3mmol）、芳香胺2（12.6mmol）、NaIO3（1.4g，7.0mmol）、载体硅 胶（1.0g）和 0.05mol／L磷酸缓冲溶液（1.0mL，pH 8.0）置于一小烧杯中研磨混合均匀，在室温下放置5h.然后用乙醇溶解，过滤，硅胶再经乙醇多次洗涤，合并溶液，浓缩，干燥，固体粗产物经柱层析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4）得到3和4的混合物.同分异构体3和4再经反相高效液相色谱分离，分别得到纯的化合物3和化合物4.

5－对甲氧基苯氨基－6－苯氨基－2，3－吡啶二酮（3a）：红色粉末，收率：32%，m.p.103～104℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.85（s，3H），6.28（s，1H），6.97～6.98（m，4H），7.23～7.29（m，4H），7.46～7.49（m，1H），8.25（s，1H），8.30（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.5，101.4，114.8，120.2，125.4，126.0，128.8，130.1，141.3，143.9，147.2，155.9，158.2，173.4；IR （KBr，cm－1）：3 430，1 717，1 655，1 592，1 511，1 182，1 030；MS（ESI）m／z：322.2（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H15N3O3：C，67.28；H，4.71；N，13.08；Found：C，67.35；H，4.62；N，13.15.

5－苯氨基－6－对甲氧基苯氨基－2，3－吡啶二酮（4a）：红色粉末，收率：27%，m.p.99～100℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.85（s，3H），6.43（s，1H），6.94～7.10（m，4H），7.27～7.32（s，4H），7.45～7.48（s，2H），8.37～8.43 （s，2H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.5，102.0，115.4，121.8，123.5，126.8，129.7，136.3，136.5，141.0，146.5，155.7，157.8，173.8；IR （KBr，cm－1）：3 431，1 714，1 655，1 605，1 578，1 504，1 451，1 311，1 105；MS（ESI）m／z：322.2（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H15N3O3：C，67.28；H，4.71；N，13.08；Found：C，67.32；H，4.64；N，13.16.

5－对甲苯氨基－6－对甲氧基苯氨基－2，3－吡啶二酮（3b）：红褐色粉末，收率：35%，m.p.109～110℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：2.382（s，3H），3.83（s，3H），6.35（s，1H），6.94～6.99（m，4H），7.19～7.27（m，4H），8.39（s，1H），8.42（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：21.0，55.2，101.7， 115.3，121.8，123.4，130.2，133.6，136.6，136.8，141.0，146.7，155.9，157.7，173.6；IR （KBr，cm－1）：3 433，1 713，1 654，1 589，1 521，1 504，1 309，1 244，1 091；MS（ESI）m／z：336.1（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C19H17N3O3：C，68.05；H，5.11；N，12.53；Found：C，68.16；H，5.17；N，12.41.

5－对甲氧基苯氨基－6－对甲苯氨基－2，3－吡啶二酮（4b）：红褐色粉末，收率：26%，m.p.106～107℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：2.39（s，3H），3.85（s，3H），6.26（s，1H），6.86～6.98（m，4H），7.22～7.27 （s，4H），8.27（s，1H），8.30（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：21.1，55.7，101.4， 114.8，120.1，123.5，126.8，128.8，130.7，136.0，141.2，147.2，155.8，157.6，173.7；IR （KBr，cm－1）：3 426，3 235，1 714，1 657，1 567，1 506，1 291，1 251，1 106；MS（ESI）m／z：336.1（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C19H17N3O3：C，68.05；H，5.11；N，12.53；Found：C，68.11；H，5.07；N，12.59.

5－间氯苯氨基－6－对甲氧基苯氨基－2，3－吡啶二酮（3c）：红色粉末，收率：30%，m.p.201.3～202.4℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.84（s，3H），6.38（s，1H），6.82～6.97（m，4H），7.16～7.34（m，4H），8.21 （s，1H），8.48（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.7，102.5，111.5，118.5，120.8，122.0，125.3，126.0，127.3，131.1，135.8，142.2，145.3，151.8，155.7，173.5；IR （KBr，cm－1）：3 432，1 723，1 661，1 617，1 590，1 365，1 225，1 091；MS（ESI）m／z：356.4（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H14ClN3O3：C，60.77；H，3.97；N，11.81；Found：C，60.89；H，4.05；N，11.73.

5－对甲氧基苯氨基－6－间氯苯氨基－2，3－吡啶二酮（4c）：红色粉末，收率：25%，m.p.206～207℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.78（s，3H），6.35（s，1H），6.86～6.94（m，4H），7.13～7.33（m，4H），8.32 （s，1H），8.37 （s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.5，102.6，115.5，121.4，121.9，123.5，125.5，126.8，135.5，136.4，137.7，140.8，146.1，155.4，158.0，174.0；IR（KBr，cm－1）：3 418，1 715，1 657，1 603，1 580，｝，1 319，1 244，1 180；MS（ESI）m／z：356.4（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H14ClN3O3：C，60.77；H，3.97；N，11.81；Found：C，60.84；H，3.89；N，11.75.

5－间氯苯氨基－6－邻甲氧基苯氨基－2，3－吡啶二酮（3d）.红棕色粉末，收率：26%，m.p.98～98℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.82（s，3H），6.22（s，1H），6.83～6.97（m，4H），7.19～7.39（m，4H），8.16（s，1H），8.18 （s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.5，101.9，115.0，118.5，120.7，125.5，126.2，128.7，130.8，131.3，135.6，136.0，142.2，145.3，147.0，155.7，158.5，173.2；IR （KBr，cm－1）：3 427，3 322，1 726，1 594，1 520，1 302，1 088；MS（ESI）m／z：356.3（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H14ClN3O3：C，60.77；H，3.97；N，11.81；Found：C，60.68；H，4.03；N，11.93.

5－邻甲氧基苯氨基－6－间氯苯氨基－2，3－吡啶二酮（4d）.红棕色粉末，收率：29%，m.p.93～94℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.85（s，3H），6.37（s，1H），6.80～6.93（m，4H），7.21～7.36（m，4H），8.18（s，1H），8.21（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.5，103.0，118.4，120.7，121.5，123.6，126.4，127.1，130.9，131.3，135.6，136.1，137.5，142.0，145.0，145.7，155.1，173.7；IR （KBr，cm－1）：3 421，1 715，1 606，1 583，1 318，1 091；MS（ESI）m／z：356.3（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H14ClN3O3：C，60.77；H，3.97；N，11.81；Found：C，60.71；H，3.88；N，11.95.

1.3 化合物3a的晶体结构测定

取少量化合物3a粉末溶于丙酮中，在室温下缓慢挥发，约3天后析出红棕色针状单晶，选取大小为0.50×0.32×0.26mm的单晶置于衍射仪上，以 Mo Kα，λ＝0.071073nm为衍射源，石墨单色器，用2θ／ω扫描方式于293（2）K下收集衍射数据.分子结构采用SHELXS－97程序进行解析和结构优化，用直接法解出非氢原子坐标，对全部非氢原子坐标及各向异性热参数进行了全矩阵最小二乘法修正.剑桥晶体数据库编号为CCDC 795498.

2 结果与讨论

2.1 化合物的合成

在无溶剂条件下，以NaIO3作为氧化剂，通过研磨将3－羟基－2（1 H）－吡啶酮氧化生成邻醌，邻醌再与两种不同的芳香胺发生迈克尔加成.当反应只加入一种芳香胺时，只生成化合物5［12］.当加入两种芳香胺时，由于两种不同的芳香胺可同时进攻吡啶环的5－位和6－位，因此可以利用组合合成法同时生成化合物3、化合物4和化合物5.经柱层析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4）得到3和4的混合物.同分异构体3和4再经反相高效液相色谱分离分别得到纯的化合物3和化合物4.

2.2 产物的结构确定

产物结构经1H NMR，13C NMR，HSQC，HMBC，IR，ESI－MS和元素分析进行表征.以化合物3a的结构确证为例.由ESI－MS可得其分子离子峰m／z322.2，从红外光谱可以看出在1 717～1 655cm－1处有C＝O伸缩振动吸收峰.在1H NMR中，δ3.85（s，3H）归属为—CH3的质子峰，其13C化学位移在δ55.5；δ6.28（s，1H）为吡啶环10－位质子峰，δ6.97～7.49（m，9H）为芳香环质子峰，δ8.25（s，1H）和 8.30（s，1H）分别为两个—NH质子峰.为进一步确定化合物结构，笔者进行了 HSQC（图2）和 HMBC（图3）谱研究.

根据 HSQC谱，10－C的化学位移为δ101.5.从HMBC谱中交叉峰δ101.5→8.30可以看出N2－H的化学位移为δ8.30；根据交叉峰δ8.30→128.80，可得12－C的化学位移为128.8；再根据两交叉峰δ128.80→7.23和δ128.80→6.97，可容易地得到13／17－H 的化学位移为δ6.97、14／16－H的为δ7.23.此时，可根据 HSQC谱得到13／7－C（δ114.8）和14／16－C（δ125.5）的化学位移.由于远程相关δ7.23→158.2的存在，暗示着15－C的化学位移为158.2；同时，交叉峰δ6.28→141.3和δ6.28→155.9的存在，也有助于11－C（δ141.3）和7－C（δ155.9）的归属.同理，按照类似的方法，8－C（δ147.2）和9－C（δ173.4）可被方便地归属出来.综上所述，此化合物结构为5－对甲氧基苯胺基－6－苯胺基－2，3吡啶二酮.

图2 化学物3a芳香环部分的HSQC谱Fig.2 The HSQC spectrum of compound 3ain aromatic ring

图3 化学物3a芳香环部分的HMBC谱Fig.3 The HMBC spectrum of compound 3ain aromatic ring

图4 化合物3a的分子结构Fig.4 The molecular structure of compound 3a

2.3 化合物3a的晶体结构

为了进一步确定化合物3a的结构，我们对其进行了X射线单晶衍射分析，晶体数据见表1，其分子结构图见图4.结果表明，化合物3a分子式为C18H15N3O3，分子量Mr321.33，晶体结构属斜方晶系，空间群pbca，晶胞参数为：a＝14.0022（10）Å，b＝7.5239（5）Å，c＝29.211（2）Å，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，V＝3077.4（4）Å3，Z＝8，Dc＝1.378g／m3，F（000）＝1328，2.01°＜θ＜26.01°，－16＜＝h＜＝17，－9＜＝k＜＝8，－22＜＝l＜＝36，T＝296（2）K，R1＝0.0801［I＞2σ（I）］，0.1109（all data），wR2＝0.1697［I＞2σ（I）］，0.1936（all data）.由图4可见，该化合物分子内没有氢键，但分子间存在氢键，既一分子吡啶环N—H与另一分子的羰基氧形成较弱的分子间氢键.在C7—N3和C7—N1之间存在着双键的互变，从其键长数据来看（C7—N3为1.365；C7—N1为1.274）双键主要趣向于C7—N1.同样从键长数据可以看出 O1—C8为1.211（3）；O2—C9为1.225（2）也说明了氧化－迈克尔加成产物以邻吡啶二酮形式存在能量最低.通过晶体结构分析其5－位取代基为甲氧基苯胺基，其6－位取代基为苯胺基，从而进一步证明了化合物3a为5－对甲氧基苯氨基－6－苯氨基－2，3－吡啶二酮，与1H NMR，13C NMR，HSQC，HMBC等波谱分析结果一致.

表1 化合物3a的晶体参数和结构修正Tab.1 Crystal data and structure refinement for 3a

续表

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