ME/MOEP方案治疗104例成人难治性急性白血病疗效观察

谢成敏,张 曦,陈幸华 ,高 力,孔佩艳,曾蕴璟,王庆余

(第三军医大学新桥医院血液科,重庆400037)

本科于2002年6月至2009年4月应用米托蒽醌(M IT)和足叶乙甙(VP-16)为主的联合化疗方案治疗难治性急性白血病104例,取得较佳效果。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 104例难治性急性白血病(按照文献[1]标准进行诊断)均为本科住院患者,其中男50例,女54例;年龄12～63岁,中位年龄30岁。急性髓细胞白血病(AML)64例,(M18例,M228例,M412例,M512例,M64例),急性淋巴细胞白血病(ALL)32例(L1型 12例,L2型 20例),慢性粒细胞白血病急淋变8例。

1.2 治疗方案 AML采用ME方案:MIT 10 mg/m2×3 d,VP-16 100 mg/m2×3～5 d;ALL采用 MOEP方案:M IT 10 mg/m2×3 d,VP-16 100 mg/m2×3～ 5 d,长春新碱(VCR)2 mg/m2第1天,泼尼松(Pred)60～80 mg/m2×7 d,如有效用原方案巩固2～3个疗程后采用大剂量化疗,有条件者尽早行造血干细胞移植[2]。

2 结 果

2.1 治疗效果 1个疗程完全缓解(CR)率为53.8%,部分缓解(PR)率为 30.8%,总有效率为84.6%。其中64例AM L 1个疗程达CR 40例,占 62.5%,PR 16例,占25.0%;32例ALL 1个疗程达CR 12例,占 37.5%,PR 12例,占 37.5%;8例慢性粒细胞白血病急淋变4例达CR,占50%,4例达PR,占50%。达到完全缓解需1.8(1～3)疗程,随访6～40个月,缓解期6～40个月,中位缓解期24个月。

2.2 毒副作用 104例患者无1例因化疗毒副作用而死亡或终止化疗。主要不良反应为较显著和持久的骨髓抑制。患者的白细胞均在化疗后第4～9天(平均6.5 d)降到最低,最低值为0.3～ 1.8×109/L,平均 0.9×109/L;血小板在化疗后第5～14天(平均7.5 d)降到最低值,最低值为2～56×109/L,平均19×109/L。76例(73.1%)使用成分输血,全部患者均应用粒细胞集落刺激因子 75～300 μ g/d,外周血象一般在 11～15 d恢复正常。66例(63.4%)发生感染,经头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶、泰能等广谱抗菌药抗感染治疗均获痊愈。80例(76.9%)患者出现恶心、纳差等消化道症状,经对症处理后好转。10例(9.6%)患者出现轻度肝功能异常,经保肝治疗后好转。所有患者均未出现心肌酶谱、肾功能及心电图异常。

3 讨 论

难治性急性白血病严重影响血液病患者的疗效和预后,目前难治性急性白血病的治疗仍比较困难,主要原因与细胞多药耐药(MDR)相关[3]。目前异基因造血干细胞移植是改善难治性白血病预后的主要方法,但如果未达再次CR,即使行造血干细胞移植效果也较差,因此,采用化疗争取再次CR是改善难治性急性白血病预后的前提。目前常用的难治性急性白血病化疗的策略主要是大剂量阿糖胞苷联合二线药物、二线药物间联合化疗及化疗联合靶向治疗新药等进行再诱导化疗。

MIT是一种带有氨基的新型蒽环类抗肿瘤药物,因其分子中具有平面芳香环可嵌入肿瘤细胞的DNA分子中引起DNA链断裂,达到抑制DNA合成的目的,属细胞周期非特异抗肿瘤药物,研究表明,它能抑制还原型辅酶Ⅱ(NADPH)依赖的细胞膜过氧化反应,因而心脏毒性低,其抗癌活性比阿霉素强,毒副作用尤其心脏毒性远比阿霉素小。近年来已有诸多报道用于难治性白血病的治疗[4];而VP-16作用靶点是细胞DNA拓朴异构酶Ⅱ,诱导染色体断裂、畸变,诱导白血病细胞凋亡[5];此外还可以通过代谢产生自由基,杀伤肿瘤细胞,属细胞周期特异性抗肿瘤药物,主要作用于S期和G2期,为新的半合成鬼臼毒素类药物,既往常作为治疗血液系统肿瘤的二线药物使用[4]。因二者在抗肿瘤机制上有所不同,通过联合用药可能发挥协同作用,且难治性恶性血液病疗效差的主要原因为多药耐药的形成,肿瘤细胞对大多数化疗药物耐药,故提高疗效的关键应以克服其耐药性为主,MIT与其他化疗药物很少有交叉耐药作用,因此本研究根据临床用药情况设计了MIT和VP-16为主的联合化疗方案。

从本科近7年来临床运用ME/MOEP方案治疗难治性急性白血病的总体疗效及与文献报道的其他方案来看,本方案在取得再次缓解及总有效率上有一定的优势,难治性急性白血病1个疗程 CR率为 53.8%,总有效率为84.6%,临床疗效较为满意,患者耐受性好。近年来国内外文献常报道采用FLAG方案治疗难治性白血病疗效较佳。Jackson[6]采用FIAG方案治疗难治性白血病的CR率为36%～59%。国内南方医科大学南方医院应用FLAG方案治疗了43例成人难治性急性白血病,可使 59.0%病例获 CR[7],疗效与国外报道基本相似[8-9],但该方案化疗相关病死率为9.3%(4/43)[7]。FLAG方案CR率较M E/MEOP方案高,但该方案化疗相关病死率也较ME/M EOP方案高,故本科选择了有一定疗效、患者耐受性较好的ME/MOEP方案治疗难治性急性白血病。

在对毒副作用的观察中本研究发现使用ME/MOEP方案的患者骨髓抑制作用重,特别是1个疗程后达到CR的患者均经历了一个较长时间、较重程度的骨髓抑制阶段。其原因主要有:(1)M IT和VP-16均有较强的骨髓抑制作用;(2)难治性急性白血病患者既往接受多周期化疗,骨髓储备较差,血象恢复慢,多次化疗后体质相对较差,易产生严重不良反应。所以对支持治疗的要求高,全环境保护、输血、抗感染、使用细胞生长因子等主要措施成为保障患者化疗安全的重要措施,可有效避免治疗相关死亡的发生并促使正常造血功能尽快恢复。同时也应当认识到骨髓抑制虽然是化疗药物不良反应同时又是发挥疗效所必须的作用机制。而本研究正是由于将MIT和VP-16这两种骨髓抑制均较强的药物组合,才最大程度地杀灭了肿瘤细胞,保证了其治疗的有效性。其他毒副作用如胃肠道反应、肝肾功能损伤、心脏毒性等均较轻,不会对化疗的进行造成影响。本方案价格相对低廉,患者可以承受且使用方便,毒副作用小,值得临床推广使用。

综上所述,采用MIT和VP-16为主的联合化疗方案是治疗难治性急性白血病的较理想方案。但对化疗后的再次复发及更长期生存结果尚未能令人满意,今后需探索应用更新的药物及方案来治疗难治性急性白血病。

[1]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007.

[2]Specchia G,Pastore D,Carluccio P,et a1.FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed adult acute lymphoblastic leukemia[J].Ann Hematol,2005,84(12):792.

[3]Fedasenka UU,Shman TV,Savitski VP,et a1.Expression of MDR1,LRP,BCRP and Bcl-2 genes at diagnosis of childhood all:comparison with M RD status′after induction therapy[J].Exp Oncol,2008,30(3):248.

[4]张家华,黄平.现代血液病治疗学[M].北京:人民军医出版社,1997:451.

[5]张之南,杨天楹,郝玉书.血液病学[M].北京:人民卫生出版社,2003:994.

[6]Jackson GH.Use of fludarabine in the treatment of acute myeloid leukemia[J].Hematol J,2004,5(1):62.

[7]刘锋,陈国枢,徐兵,等.FLAG方案治疗成人难治复发急性白血病43例[J].广东医学,2009,30(5):728.

[8]Ossenkoppele GJ,Graveland WJ,Sonneveld P,ct a1.The value of fludarabine in addition to ARA-C and G-CSF in the treatment of patients with high-risk myelodysplastic syndromes and AM L in elderly patients[J].Blood,2004,103(8):2908.

[9]Hashmi KU,Khan B,Ahmed P,et a1.FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed acute leukaemias:single centre study[J].J Pak Med Assoc,2005,55(6):234.