法舒地尔对冠心病患者介入治疗的临床研究

廖驰林 刘华勇 梁东 潘国州 黄梦照

非手术治疗冠心病的基本手段经皮冠状动脉腔内成形术及冠脉内支架置入术已在世界各地广泛推广和应用，但部分患者术后再发心血管事件降低了这种治疗的有效性。新型、高效的血管扩张药法舒地尔可有效抑制支架植入术后冠状动脉新内膜的形成和再狭窄的发生，减轻冠状动脉的重构，抑制冠状动脉痉挛，减轻缺血性心肌损伤，改善冠心病患者的心功能，其在防治心脑血管疾病及其他疾病方面具有重要临床应用。本文就法舒地尔与PCI术后预防心脏事件及再狭窄的关系作一探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择2007年3月至2009年9月在我院住院，符合1979年WHO缺血性心脏病诊断标准(急性心肌梗死3例)，均行冠脉造影证实，并行PTCA+支架植入术冠心病患者110例，随机分为治疗组和对照组。治疗组56例，男32例，女24例;年龄52～74岁，平均(58.67 ±4.25)岁;对照组54例，男29例，女25例;年龄54～72岁，平均(60.36 ±3.35)岁。两组中一般资料、病变部位、类型、支架植入数经统计学处理无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 PTCA及支架置入术 冠脉内支架置入法采用经股动脉径路按常规标准方法进行［1］。所置入支架均为微创医疗器械(上海)有限公司的Firebird2支架。

1.3 治疗方法 治疗组:术后常规接受正规冠心病二级预防治疗，包括阿司匹林75～150 mg/d、波立维75 mg/d的双重抗血小板治疗，积极控制冠心病危险因素如血脂、血压和血糖的控制。加用法舒地尔注射液10 ml(天津红日药业有限公司生产)加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠液射液100 ml静脉输注，2次/d。疗程14 d。对照组:服用常规西药同治疗组1.4 观察指标与方法

1.4.1 心脏事件的发生情况 主要指再发心绞痛、因再发心绞痛再入院、再发心肌梗死或因再发心肌梗死再入院等心脏缺血性事件的发生情况，不包括心力衰竭。

1.4.2 安全性检测 主要观察患者主诉的不良反应以及治疗前与治疗结束后进行肝、肾功能及血、尿、便常规等客观指标的检查。

1.4.3 疗效性检测每月1次门诊复查，观察患者有无心绞痛、心律失常及心电图变化。术后6个月复查心电图活动平板运动试验，阳性者行冠脉造影。

1.5 统计学方法 采用SPSS 15.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验，两组间率的比较用χ2检验，α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者冠脉内支架置入术后6个月出现冠脉事件的对比。

2.2 两组治疗前心电图变化无明显差异(P＞0.05)，治疗后两组心电图均有明显改善(P＜0.05)，见表2。

表1 两组患者术后冠脉事件的发生情况(例，%)

表2 两组治疗前后心电图变化(±s)

表2 两组治疗前后心电图变化(±s)

注:与普通治疗组治疗后比较*P＜0.01，普通治疗组治疗后组间比较#P＜0.01

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2.3 不良反应 两组未发现明显不良反应，两组治疗前后测定肝功、肾功、血、尿、大便常规，结果均未发现异常。

3 讨论

冠心病患者冠脉介入治疗术后支架内再狭窄和血栓事件可导致心血管事件发生，主要包括猝死、再发心肌梗死、再狭窄和再次血管重建，这些心血管事件的发生降低了PCI治疗的效果，影响着患者的生命安全。有研究［2，3］表明，PCI术后新内膜增生主要是由于支架的支撑所引起，另外，球囊损伤血管内皮后，血液中的生长因子及促细胞分裂剂，尤其是PDGF刺激SMC增殖并从中膜向内膜迁移，同时伴大量细胞外基质复合物的降解和堆积，最终导致增生的新生内膜形成，引起管腔狭窄。

法舒地尔是一种新型异喹啉磺胺衍生物，主要通过抑制Rho激酶而发挥药理作用:(1)通过与ATP竞争Rho激酶催化区的ATP结合位点，而抑制Rho激酶的活性，对ROCKI和ROCKII有同等效力［4］。其能抑制细胞内游离钙的活动，抑制蛋白激酶A、G、C和肌球蛋白的轻链激酶，缓解冠状动脉痉挛，减轻缺血性心肌损伤，改善冠心病患者的心功能。(2)法舒地尔可明显抑制乙酰胆碱诱导的冠状动脉收缩，防止胸痛症状和缺血性心电图变化的出现，而对于全身的血流动力学和基线冠状动脉血流没有明显的影响［5］。(3)近年来的研究提示，Rho/Rho激酶通路参与了对细胞增殖和器官重构的调控。因此，法舒地尔通过抑制Rho激酶可以有效抑制细胞增殖，减轻器官重构。Mat sumoto等［6］报道，法舒地尔可以有效抑制支架植入术后猪冠状动脉新内膜的形成和再狭窄的发生，减轻冠状动脉的重构，其机制包括增加新内膜中TUNEL阳性细胞的数量，减少其中溴脱氧尿苷阳性的增生细胞的数量，抑制胶原的沉积等。平滑肌细胞(SMC)迁移在动脉成型术后再狭窄中起重要作用，肌球蛋白磷酸化是SMC能够完成迁移所必须的生化改变。法舒地尔主要抑制肌球蛋白轻链激酶，抑制肌球蛋白磷酸化，从而抑制SMC的迁移，减少内膜增生。法舒地尔并不影响SMC的增殖。Shimokawa等［7］给冠脉损伤的小型猪服用fasudil 5 mg/(kg·d)，8周后冠脉造影证实，fasudil治疗组无明显的冠脉狭窄，其管腔面积明显大于对照组。

本组观察结果显示Rho激酶抑制剂法舒地尔对于PCI术后的患者防治再狭窄，减少心脏事件发生提供一个新的治疗方案，且在临床应用中较为安全，在冠状动脉痉挛的防治介入中可能有广泛的应用前景。

［1］丛玉隆.当代血液分析技术与临床.北京:人民卫生出版社，1997:34.

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［3］Pieterma A，Kofflard M，Dewitl E，et al.Late human loss after coronary angioplasty is associated with the activation status of circulating phagocytes before treatment.Circulation，1995，91(5):1320-1325.

［4］Nagumo H，Sasaki Y，Ono Y，et al.Rho kinase inhibitor HA-1077 prevents Rho-mediated myosin phosphatase inhibition in smooth muscle cells.Am J Physiol Cell Physiol，2000，278(1):C57-C65.

［5］Masumoto A ，Mohri M ，Shimokawa H ，et al.Suppression ofcoronary artery spasm by the RhO2kinase inhibitor fasudil in pa2tients with vasospastic angina.Circulation，2002，105 (13):1545-1547.

［6］Matsumoto Y，Uwatoku T ，Oi K，et al.Long-term inhibition of Rho-kinase suppresses neointimal formation after stent im-plantation in porcine coronary arteries:Involvement of multiple mechanisms.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24:181.

［7］Shimokawa H，Morishige K，Miyata K，et al.Long-term inhibition of Rho-kinase induces a regression of arteriosclerotic coronary lesion in a porcine model in vivo.Cardiovasc Res，2001，51(1):169-177.