脑钠素、白细胞介素-6和白细胞介素-10在慢性心力衰竭危险分层、预后评估中的价值

刘克强 李松松 齐 新 贾文军 刘艳兰 张东岭

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种症状性、不断进展的临床综合征。由于心功能参数与心力衰竭（心衰）症状间并无确定关系，因此传统依靠症状评估心功能和预后的方法（如NYHA分级）有其不确定性。近年ACC/AHA指南将心衰进展划分为 A、B、C、D 4期（简称 Stage分期）[1]，强调了早期防治心衰的重要性，但仍未完全解决对CHF进展和预后评估问题。众多研究证实CHF发生发展的基本机制是“心室重构”，有证据表明内源性神经体液系统激活和氧化应激损伤在心衰进展中起着重要作用，表现为某些内源性肽类和细胞因子水平的改变[2]。而针对这一机制的特殊治疗可有效降低CHF的发生率和病死率。本研究探讨两者结合在CHF分层、预后评估中的价值，为CHF诊断和预后提供新的依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 CHF组：天津市人民医院2004年12月—2005年12月住院患者95例，男49例，女46例，平均年龄(58±13)岁，均符合2001年ACC/AHA心衰指南制定的分期标准[2]。其中A期21例，B期23例，C期31例，D期20例。排除标准：（1）2个月内有急性心衰或慢性心衰急性发作。（2）3个月内有急性心肌梗死或不稳定型心绞痛。（3）感染性疾病。（4）2周内用过影响免疫反应的药物（如皮质类固醇）及他汀类、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂、腺苷和氨力农等药物。（5）严重肝、肾功能不全。（6）慢性肺部疾病。（7）恶性肿瘤。（8）自身免疫性疾病。（9）瓣膜病以及并存2种或2种以上原发性心脏疾病。对照组:抽取同期在天津市人民医院健康查体者20例，经病史、体检、心电图及超声心动图除外心血管疾病。其中男11例，女9例，平均年龄(55±14)岁。CHF 组与对照组年龄（t=0.378）、性别（χ2=1.533）差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血浆BNP、IL-6、IL-10测定 清晨空腹取肘正中静脉血3 mL，注入含乙二胺四乙酸（ethlenediaminotetraacetic，EDTA）抗凝管中，分离血浆，-80℃冰箱保存待测。检测方法：应用酶联免疫吸附法测定血浆BNP、IL-6、IL-10浓度（试剂盒由美国ADL公司生产，购自天津赫顿电子有限公司）,操作严格按说明书进行。

1.2.2 超声心动图指标 采用美国HP 5500彩色多普勒超声诊断仪。患者取卧位，平静呼吸。（1）利用M型、2D超声测量舒张期左房直径（LAD）、室间隔厚度（VST）、左室后壁厚度（PWT）、左室舒张末期内径（LVEDD）；用改良的Simpson法测量左室收缩末期容积（LVESV）、左室舒张末期容积（LVEDV）和左室射血分数（LVEF）。（2）利用脉冲多普勒测定二尖瓣舒张早期最大血流速度（E峰）、舒张晚期的最大血流速度（A峰）、E峰减速度（Edec）和E峰减速时间（DT），并算出E/A的比值。

1.2.3 计算左室质量指数、左室容积指数 （1）根据Devereux公式：左室质量（LVM）=0.8×[1.04×（VST＋PWT＋LVEDD）3-LVEDD3]+0.6（g）。LVM与体表面积(BAS)比值即为左室质量指数（LVMI）。BAS＝0.006 1×H+0.012 8×W－0.152 9（H：身高，单位cm；W：体质量，单位kg）。（2）应用超声诊断仪自带的公式计算LVEDV。LVEDV与BAS比值即为左室舒张末容积指数（LVEDVI）。

1.2.4 随访 CHF组均进行随访，包括每月电话随访和每3个月来院复查，随访期2年。以心衰加重需要再入院及因心血管疾病死亡为终点事件。

1.3 统计学分析 采用SPSS 11.5统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示。不同心衰分期多个样本均数比较用方差分析，两两比较用SNK-q检验。连续性变量的相关性用Pearson法分析。等级相关采用Spearman方法，多因素与心力衰竭预后的关系用COX回归分析。不同组别之间无终点事件发生率的比较用Kaplan-Meier生存分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同心功能分期心衰患者与对照组LVMI、LVEDVI及 LVEF比较 5组之间 LVMI、LVEDVI及LVEF差别均有统计学意义，LVMI升高最早可见于B期患者，随着心功能分期的进展，LVMI、LVEDVI呈升高趋势，LVEF呈降低趋势，见表1。

表1 不同心功能分期心衰患者与对照组左室重构指标及心功能参数比较 （±s）

表1 不同心功能分期心衰患者与对照组左室重构指标及心功能参数比较 （±s）

**P＜0.01

组别对照组A期B期C期n D期F 20 21 23 31 20 q对照组:A期对照组:B期对照组:C期对照组:D期A期:B期A期:C期A期:D期B期:C期B期:D期C期:D期LVMI(g/m2)51.63±5.17 50.47±4.12 73.58±15.09 98.29±19.26 105.98±9.78 69.000**0.315 6.017**13.324**14.576**7.951**17.573**18.455**9.326**11.010**2.788 LVEDVI(mL/m2)47.11±5.00 48.87±5.61 52.96±6.03 81.00±12.32 100.73±10.18 133.967**0.720 2.419 14.576**21.656**2.120 17.777**25.959**15.931**24.436**10.762**LVEF 0.621 0±0.046 8 0.604 8±0.057 5 0.603 0±0.067 2 0.483 2±0.062 8 0.416 0±0.068 4 41.334**0.954 1.070 8.552**11.949**0.128 9.707**13.639**9.828**13.810**5.291**

2.2 各分期心衰患者与对照组血浆BNP、IL-6、IL-10及IL-10/IL-6比较 A期各指标与对照组比较差异无统计学意义，B期IL-6、IL-10水平与A期比较差异无统计学意义，C期与D期IL-10水平比较差异无统计学意义；其余各指标的各期间比较差异均有统计学意义。随着心功能分期的进展，血浆BNP、IL-6、IL-10 水平逐渐升高，IL-10/IL-6 呈降低趋势，见表2。

表2 不同心功能分期心衰患者与正常对照组BNP、IL-6、IL-10及IL-10/IL-6的比较 （±s）

表2 不同心功能分期心衰患者与正常对照组BNP、IL-6、IL-10及IL-10/IL-6的比较 （±s）

*P＜0.05，**P＜0.01

组别对照组A期B期C期n D期F 20 21 23 31 20 q对照组:A期对照组:B期对照组:C期对照组:D期A期:B期A期:C期A期:D期B期:C期B期:D期C期:D期BNP(ng/L)48.89±13.38 51.71±19.14 94.48±18.14 201.61±61.36 333.19±67.11 130.630**0.224 3.673*12.817**22.404**4.325**16.188**27.497**11.882**23.830**14.002**IL-6(ng/L)60.52±14.29 62.65±16.02 73.49±15.43 113.92±30.57 171.49±44.10 54.806**0.282 1.742 7.474**14.584**1.828 9.234**17.732**7.478**16.316**10.218**IL-10(ng/L)56.39±13.00 57.15±18.31 59.27±8.35 79.98±15.16 89.02±12.94 23.035**0.199 0.762 6.513**8.459**0.704 8.110**10.242**7.557**9.771**3.165 IL-10/IL-6 0.94±0.06 0.94±0.07 0.83±0.10 0.71±0.10 0.54±0.06 71.358**0.300 5.018**10.567**17.576**5.899**13.198**21.389**7.043**16.028**10.312**

2.3 心力衰竭患者血浆 BNP、IL－6、IL－10水平之间的相关性 各指标间皆存在正相关关系（BNP与IL－6：r＝ 0.783，t＝ 12.140，P＜0.01；BNP 与 IL－10：r ＝ 0.585，t ＝ 6.956，P＜0.01；IL －6 与 IL －10：r ＝0.669，t＝ 8.677，P＜0.01）。

2.4 生存分析比较结果 不同Stage分期患者的生存曲线显示4组之间的无终点事件生存率不同（Log－rank χ2＝136.533，P<0.01），两两比较差异皆有统计学意义（P<0.01），A组与B组、C组和D组比较，Log-rank χ2分别为 6.178、16.095 和 48.393；B组与C组与D组比较，Log-rank χ2分别为5.226和48.317；C 组与 D 组比较，Log-rank χ2=54.152。见图1。4组不同NYHA分级患者无终点事件生存率不同 （Log－rank χ2＝ 91.758，P<0.01）。但两两比较NYHA分级Ⅰ级与Ⅱ级、Ⅱ级与Ⅲ级间生存率差异无统计学意义（Log-rank χ2分别为3.510和0.815，均P>0.05），其余各级间比较差异均有统计学意义，Ⅰ级与Ⅲ级、Ⅳ级比较，Log-rank χ2分别为8.073和 46.603；Ⅳ级与Ⅱ、Ⅲ级比较，Log-rank χ2分别为28.244和21.556，均P<0.01，见图2。提示Stage分期对心衰预后评估的价值优于NYHA分级。

图2 NYHA分级生存曲线

2.5 终点事件的危险因素分析 以是否发生终点事件为因变量，以血浆BNP、IL-6、IL-10水平及年龄、性别、LVEF、NYHA分级、心功能分期为协变量行COX回归分析，见表3，提示血浆BNP、IL-6水平可能为评价心力衰竭预后的危险因素。

表3 终点事件的COX回归分析

2.6 BNP判断心衰的预后价值 BNP用于判断心衰预后的ROC曲线下面积为0.907（95%CI 0.849～0.964），以血浆BNP浓度为135.56 ng/L为截断点，其预测心衰预后的灵敏度为78.3%，特异度为81.4%，见图3。

图3 ROC曲线下面积

2.7 BNP结合Stage分期判断预后的作用 心衰患者按BNP浓度与Stage分期分为3组，高危组：心功能≥Stage C期且BNP≥135.56 ng/L，49例；中危组：心功能≥Stage C期且BNP<135.56 ng/L或心功能

图4 3组患者的生存曲线

3 讨论

BNP主要由心室肌细胞合成和分泌且与左心室舒张末期压力呈正相关[3-4]。心衰时升高的BNP拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的缩血管和体液潴留的作用，是CHF最初的保护性因素。Heidenreich等[5]研究显示，在大于60岁的人群中用BNP筛查出无症状CHF患者，给予干预后可改善临床预后。本研究显示，随心衰进展至B期，LVMI首先升高，其后LVEDVI逐渐升高、LVEF逐渐降低，同时血浆BNP浓度亦明显高于对照组，而LVEDVI和LVEF在A期、B期与对照组尚无明显差别，证实在CHF较早阶段由于左室舒张功能障碍导致了神经内分泌系统的激活，因此BNP及LVMI有助于早期心衰的临床诊断。

常用的纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级可反映心衰严重程度，但其主观性强，干扰因素多，CHF患者在短时间内分级可有明显不同，加之医生对完全卧床者无法评估，及对“亚临床”心衰患者的忽略，影响了NYHA心功能分级对心衰患者的危险分层及预后判断。心功能Stage分期将心力衰竭分为无症状期和症状逐渐进展的不同阶段，每阶段又均有明确的危险因素和结构基础，据此分期早期诊断后对患者有针对性的干预可以进一步降低心衰的发生率和病死率。本研究中血浆BNP浓度随心衰程度的恶化（B、C、D期）而增高。依据终点事件的COX回归分析提示，血浆BNP和IL-6水平可以作为评价心衰预后的重要指标，说明BNP在CHF的危险分层及预后评估中具有重要作用。进一步将血浆BNP水平与Stage分期相结合用于心衰患者的预后评估，Stage分期≥C期，而且血浆BNP水平≥135.56 ng/L的心衰患者终点事件发生率明显增加，提示此方法可能提高单一分期方法对预后评估的价值。

IL-6是一个调节免疫反应与促进炎性反应的多功能细胞因子,有研究证实，CHF发生时血浆中的IL-6水平升高[6]。研究还表明，左室舒张末压升高可引起细胞因子释放的增加[7]。Gong等[8]研究证实IL-10通过抑制NF-κB抑制单个核细胞促炎性细胞因子的产生。Gullestad等[9]发现IL-10对CHF患者血单个核细胞TNF-α的产生有明显的抑制作用，因而IL-10被称为炎性细胞因子合成抑制因子。本研究显示IL-6在心衰的失代偿阶段（C、D期）患者中增高，且随着心功能恶化其浓度更趋增加，进一步证实炎症机制参与了左室重构进程，血中IL-6增高是心功能恶化的重要生物学标志。本研究经COX回归分析还表明，以患者心血管疾病死亡、心衰加重再入院为终点事件，血浆IL-6增高是不良预后预报因子。本研究还显示心力衰竭患者血浆IL-10水平的变化与IL-6的水平呈正相关，并随心功能逐步恶化而逐渐增高,同时IL-10/IL-6随心功能恶化而逐渐降低，且D期明显低于C期。对此可能的解释为，生理情况下IL-6与IL-10处在动态平衡之中，但在CHF等病理状态下此平衡被打破，IL-6增高的同时IL-10虽也代偿性增加但程度有限，因而IL-10/IL-6明显降低，即不足以抵消IL-6的病理作用。这也进一步解释了CHF时存在细胞因子网络的平衡紊乱、炎性细胞因子增多、抗炎性细胞因子相对降低不足以对抗炎性细胞因子介导的心肌损伤作用而加重疾病进程[10]。

心衰患者的神经-内分泌系统激活，细胞因子的产生亦增加，两者之间是否存在联系正成为国际上研究的热点。本研究表明血浆BNP水平与血浆IL-6、IL-10水平均呈正相关关系。BNP作为交感神经系统及肾素-血管紧张素系统的拮抗剂，间接提示了CHF时细胞因子与神经-内分泌因子可能有密切关系。

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