(1S,3S)-1,3-二苯基-1,3-丙二胺的合成*

陈 垦, 李 杰, 徐 亮

(四川大学 华西药学院 天然药物学系,四川 成都 610041)

具有C2对称的手性1,3-二苯基-1,3-二胺(1)尽管在不对称催化反应中显示出潜在的应用价值[1]，但相关合成方法的研究[2～5]却鲜见报道。Denmark 等[5]在1992年报道了以N-Boc保护的二氢吡唑(3)为原料，先将苯基锂与无水CeCl3交换形成苯基铈试剂(PhCeCl2),然后对亚胺键进行加成反应制得关键中间体四氢吡唑化合物4;4脱Boc保护后经催化氢化裂解氮氮键即得到消旋的1。该路线起始原料价廉易得，关键反应3→4立体选择性较高，但是反应所用试剂昂贵，反应条件十分苛刻，需要在高度无水无氧条件下进行。我们在重复文献[5]方法时发现该反应的可操作性和重复性都非常差，不易大量制备。

本文对文献[5]方法进行优化，改用价廉易得的苯基格氏试剂(PhMgBr)在六甲基磷酰胺(HMPA)存在下以二氯甲烷作溶剂与3反应，比较大量地制备了4; 再由4合成消旋的1(总收率35%);1经L-二苯甲酰酒石酸盐(L-DBTA)拆分[6]制得光学纯的(1S,3S)-1, 3-二苯基-1,3-丙二胺[(+)-1, Scheme 1]。

本方法具有成本廉价、操作简单、收率较高、可较大量制备等优点。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Perkin-Elmer 341型旋光仪；Varian Unity-INOVA-400/54型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Agilent 1200型系列高效液相色谱仪(CHIRALPAK AD-H手性柱)。

Scheme 1

柱层析用硅胶,200目～300目,青岛海洋化工厂；薄层层析GF254硅胶板,烟台江友硅胶开发有限公司。

1.2 合成[5]

(1) 3-苯基二氢吡唑(2)的合成

在三颈瓶中加入水合肼50 mL，搅拌下于室温缓慢滴加肉桂醛50 g(380 mmol)的乙醇(25 mL)溶液,滴毕,回流反应3 h。冷却至室温，分液，水层用乙酸乙酯(50 mL)萃取，合并有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂得黄色油状液体，减压蒸馏得无色油状液体2 33 g，收率61.2%;1H NMRδ: 7.41～7.26(m, 5H, PhH), 6.84(br s, 1H, 3-H), 4.73(t,J=9.6 Hz, 1H, 5-H), 3.15(dd,J=17.2 Hz, 11.6 Hz, 1H, 4-H), 2.72(dd,J=17.2 Hz, 8.4 Hz, 1H, 4-H)。

(2) 3的合成

氩气保护，在三颈中瓶加入2 33 g(230 mmol)的THF(100 mL)溶液,搅拌下于室温缓慢滴加(Boc)2O 58.5 g(260 mmol)的THF(50 mL)溶液，滴毕，反应过夜。蒸干溶剂，残留物经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分离得白色固体3 53 g,收率93%;1H NMRδ: 7.36～7.20(m, 5H, PhH), 6.91(br s, 1H, 3-H), 5.17(dd,J=12.1 Hz, 5.4 Hz, 1H, 5-H), 3.43(ddd,J=18.5 Hz, 12.1 Hz, 1.2 Hz, 1H, 4-H), 2.82(ddd,J=18.5 Hz, 5.4 Hz, 1.2 Hz, 1H, 4-H), 1.36(br s, 9H, CH3)。

(3) 4的合成

氩气保护，在反应瓶中依次加入3 19.68 g(80 mmol)的CH2Cl2(400 mL)溶液和HMPA 7.0 mL(40 mmol),搅拌下于-40 ℃缓慢滴加2.5 mol·L-1PhMgBr的Et2O溶液80 mL,滴毕，反应5 h。加入饱和NH4Cl水溶液(20 mL)和冰水(100 mL)，充分搅拌，静置，分液，水层用CH2Cl2(3×70 mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=10 ∶1)分离得白色固体4 18.7 g,收率72%;1H NMRδ: 7.45～7.20(m, 10H, PhH), 4.89(t,J=6.8 Hz, 1H, 5-H), 4.76(br s, 1H, NH), 4.59(br s, 1H, 3-H), 2.76(m, 1H, 4-H), 2.40(m, 1H, 4-H), 1.32(br s, 9H, CH3)。

(4) 1的合成

氩气保护，在反应瓶中加入4 8 g(24.7 mmol)的CH2Cl2(17 mL)溶液,冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加三氟乙酸(TFA) 16.5 mL(215.6 mmol),滴毕，于室温反应2 h。减压蒸干，残余物用CH2Cl2(90 mL)转移至高压反应釜中，加入Raney-Ni 12 g和冰醋酸3.65 mL，在4 MPa下加压氢化反应40 h。用10%氨水充分碱化至pH>10，减压过滤，滤液分液，水层用CHCl3(4×20 mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂得白色固体1 4.8 g,收率85%;1H NMRδ: 7.38～7.25(m, 10H, PhH), 3.94(t,J=6.8 Hz, 2H, 1,3-H), 2.05(t,J=6.8 Hz, 2H, 2-H)(与文献[5]值一致)。

1.3 1的拆分[6]

在烧杯中加入1 9.2 g和L-DBTA 14 g的甲醇(35 mL)溶液，搅拌下滴加乙醚2 mL，滴毕，静置12 h。过滤，滤饼用10%氨水充分碱化；滤液用CHCl3(3×15 mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂。残余物再拆分一次;合并两次滤饼共得白色固体(+)-1 3 g, [α]D+33.0°(c0.1, 50%EtOH),ee>99%(HPLC)。

2 结果与讨论

由肉桂醛合成1的关键步骤是格氏试剂加成反应(3→4),本文重点讨论了反应条件对合成4的影响。

3 1 mmol, PhMgBr 2.5 mmol,反应温度-10 ℃，考察溶剂(5.0 mL)对合成4的影响,结果见表1。由表1可见，CH2Cl2为最佳溶剂。以CH2Cl2为溶剂，其余反应条件不变，考查反应温度对合成4的影响，结果见表2。从表2可以看出，反应温度降低至-40 ℃时，收率提高至70%;降低至-78 ℃时，收率略有降低。

表 1 溶剂对加成反应的影响*Table 1 Effect of solvent on the addition reaction

*3 1 mmol, PhMgBr 2.5 mmol,反应温度-10 ℃,溶剂5.0 mL

表 2 温度对加成反应的影响*Table 2 Effect of reaction temperature on the addition reaction

*以CH2Cl2为溶剂，其余反应条件同表1

由于HMPA[7]可以显著提高格氏试剂对亚胺加成反应的收率，因此，我们以CH2Cl2为溶剂，反应温度-40 ℃， 3 1 mmol, PhMgBr 2.5 mmol,考查了HMPA用量对加成反应的影响，结果见表3。由表3可见，HMPA能明显提高4的收率，其最佳用量为0.5 mmol，收率86%。

表 3 HMPA用量对加成反应的影响*Table 3 Effect of HMPA amount on the addition reaction

*3 1 mmol,n(3) ∶n(PhMgBr) ∶n(HMPA)=1.0 ∶2.5 ∶0.5,以CH2Cl2(5.0 mL)为溶剂，反应温度-40 ℃;a3 10 mmol;b3 80 mmol

综上所述，合成4的较适宜反应条件为: 3 1 mmol,n(3) ∶n(PhMgBr) ∶n(HMPA)=1.0 ∶2.5 ∶0.5,以CH2Cl2(5.0 mL)为溶剂，反应温度-40 ℃,收率86%。

在较适宜的反应条件下做放大实验(表3)，3 10 mmol时，收率未明显降低(84%);3 80 mmol时，收率有所下降，但是仍然能够获得72%的较好收率。

[1] William P Hems, Michelle Groarke, Antonio Zanotti-Gerosa. [(Bisphosphine)Ru(Ⅱ) diamine] complexes in asymmetric hydrogenation:Expanding the scope of the diamine ligand[J].Acc Chem Res,2007,40:1340-1347.

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