基于超导量子干涉仪和磁性纳米粒子的肿瘤细胞早期检测新途径探究

徐桂芝 贾文艳 孙民贵 杨庆新

1(河北省电磁场与电器可靠性省部共建国家重点实验室培育基地，河北工业大学电气与自动化学院，天津 300130)

2(Department of Neurosurgery，University of Pittsburgh，Pittsburgh，PA 15260，USA)

3(天津工业大学电气与自动化学院，天津 300160)

引言

癌症极大地威胁着人类的健康和生命，它和心血管疾患已成为医学上导致死亡的首要两位疾病。有效、无损的癌症早期检测及治疗方法的研究是近来研究热点，其中最引人注目的是基于超导和纳米技术的肿瘤早期检测与功能成像新方法研究［1－2］。

磁性纳米粒子有许多优异的特点，在生物医学中被广泛应用，为现在医学的诊断和治疗提供了新的途径。首先，由于磁性纳米粒子的尺度可以控制在几个纳米或几十个纳米的范围，大小几乎和一个细胞(10～100 μm)、一个病毒(20 ～450 nm)、一个蛋白(5～50 μm)以及一个基因(2 nm宽、10～100 nm长)相近甚至还要小，这样就意味着这些磁性粒子可以和所感兴趣的生物体“近距离”的接近。研究表明，磁性纳米粒子可以通过外面包裹着其它的生物分子，与所感兴趣的生物体结合并相互作用，从而提供了一种对生物细胞进行标记或选择的手段。其次，由于磁性纳米粒子具有磁性，遵循库仑定律，可以通过外加磁场进行控制和处理，加之磁场自身具有可以穿透人体组织的能力，这样就拓展了许多应用范围。例如，可以对磁性纳米粒子或其所标记的生物体进行传送或定位。通过这种方式，可以传送一些抗癌药物或具有放射性的粒子到体内一些特定的肿瘤部位，进行疾病的治疗。再者，由于纳米磁性粒子对外加时变磁场的作用具有共振响应的特点，可以将外加的能量传递到纳米粒子上，通过加热纳米磁性粒子进行热疗，也可以通过磁性粒子传送具有毒性的热能到所指定的肿瘤上，或用磁性纳米粒子作为放疗或化疗中的增强剂，因为它可以使组织的温度适度提高，达到杀死恶性细胞的效果。总之，磁性纳米粒子以其自身的特性，加之相关的技术为生物医学中的疾病诊断和治疗又提供了新的途径。除此之外，磁性纳米微粒在生物医学领域有着广阔的应用前景，包括生物分离、磁共振造影等［3－4］。

本研究旨在利用磁性纳米微粒(如 Fe2O3、Fe3O4等)具有可以与被检测目标(肿瘤细胞)结合的特点，通过高灵敏度的磁测量系统和相关的算法，实现对肿瘤细胞进行早期检测、定位和治疗，为肿瘤在细胞水平上的检测提供一种新的途径。该研究内容涉及电工、材料、生物、医学、信息等多学科高新技术的交叉研究领域，具有重大的学术价值和应用前景。

1 材料和方法

采用四种纳米磁性粒子，分别由德国柏林的Chemicell GmbH公司和美国加州的Miltenyi Biotech公司制造。样品材料特性如表1所示。

为了检测有磁性纳米粒子标记的细胞，需要高精度的磁场测量器件。超导量子干涉仪(Superconducting Quantum Interference Device，SQUID)是一种建立在宏观量子力学效应基础上的磁通电压转换器件，灵敏度达10－15T，是迄今为止磁传感器家族中最灵敏的微弱磁场探测元件，被广泛地应用于物理研究、生物磁测量、地磁测量、无损探伤、长波通信、扫描SQUID显微镜及实验室的弱磁测量等多个方面［5］。

表1 实验用纳米磁性粒子Tab.1 The nanoparticles used in the experiments

本研究利用匹兹堡大学医学中心的脑磁仪中的磁信号检测系统，进行纳米磁粒子的磁场测量。该仪器装备有102个SQUID传感器，每个传感器又有两个检测磁场的梯度线圈和一个静磁场线圈，共有306个检测通道。图1是两个梯度磁场检测线圈和磁场检测线圈的示意图，他们的测量灵敏度分别是3 fT/cm/和 3 fT/。由于地磁场信号比生物磁信号和本研究所采用的纳米磁性粒子所产生的磁场信号大很多，所以实验系统安装在磁屏蔽室内。而且测量过程中不能带任何金属、导电、导磁用品入室内。本实验中设计了测试用的“小风车”，其带动被测材料在测试腔中转动，测试材料放在风叶上，如图2所示。该小风车采用泡沫塑料制作，经检验其自身不产生磁信号，对被测信号无干扰。

图1 实验用的磁检测系统的两个梯度磁场检测线圈和磁场检测线圈结构及相应的磁场分布示意图(上行为磁场分布，下行为相应的线圈结构)Fig.1 Two gradiometers detected respectively in the experiment system(the magnetic fields(top line).and the magnetometer structures(bottom line)

2 实验结果

2.1 不同类型的纳米磁性粒子的检测

图2 实验相关照片。(a)测试用的小风车;(b)测试现场的照片Fig.2 Pictures of experiments.(a)the windmill;(b)the windmill in test

图3是从测试系统中的某个通道所检测到的由4种不同磁性纳米粒子样品所产生的磁场信号。其中，左列是液体测量样品的结果，右列是固体样品测量结果。由图可知，样品1的材料无论是液体还是固体状态都没有明显的磁信号产生。其他类型的材料固体状态下的产生的磁信号都强于液体状态。

图3 不同类型的纳米磁性粒子的磁信号。(a)固态样品1;(b)液态样品1;(c)固态样品2;(d)液态样品2;(e)固态样品3;(f)液态样品3;(g)固态样品4;(h)液态样品4Fig.3 The magnetic signals recorded at one channel from different samples.(a)dried sample 1;(b)original sample 1;(c)dried sample 2;(d)original 2;(e)dried sample 3;(f)original 3;(g)dried sample 4;(h)original sample 4

2.2 同一种纳米磁性粒子的定量分析

图4给出了同一个检测传感器上测量到的第3种样品、不同重量的纳米磁性粒子制成薄膜后的信号，其中包含纳米粒子的质量分别为0、0.9、2.025、5.625 mg。结果显示随着纳米粒子的总量增加，所产生的磁信号也在增大。

图4 同一种纳米磁性粒子不同重量时所产生的磁信号。(a)0 mg(b)0.9 mg(c)2.025 mg(d)5.625 mgFig.4 Control and detected signals from films with different amount of nanoparticles.(a)0 mg(b)0.9 mg(c)2.025 mg(d)5.625 mg

2.3 动物实验结果

将纳米磁性粒子溶液(样品4)通过静脉注入到小白鼠体内，两个小时之后提取不同器官组织，并进行磁信号测试，结果如图5所示。图中(a)～(e)分别是肝脏、脾、淋巴结、肺和尾巴离体组织上所测试到的磁信号，结果表明肝脏中的信号最强。

图5 动物实验结果。(a)肝脏;(b)脾;(c)淋巴结;(d)肺;(e)尾巴Fig.5 The results of experiment with the animal.(a)liver;(b)spleen;(c)lymph node;(d)lung;(e)tail

需要说明的是，上述各种实验所测试到的信号，其信号周期取决于测试所用的小风车的转动速度，而形状与被测样品所在位置与所检测的线圈相对距离有关，距离越近，信号就越强。但在同一种对比实验中，相对位置是固定的，这样对测试结果的对比分析才有意义。实验结果表明，可以利用高灵敏度磁检测系统对用于与肿瘤细胞结合的纳米磁性粒子进行检测。

3 仿真分析

为了进一步检验实验结果，对所研究的纳米粒子产生的磁场进行了仿真分析。把纳米粒子产生的磁场源等效为一个磁偶极子，其所产生的磁场可由下式计算［6］:

式中，B是磁感应强度，r是由纳米粒子所在位置到测试点的距离矢量，r是 r的模值，m为偶极距，μ0是真空磁导率。利用式(1)可计算出任何位置磁场的大小。

图6是仿真计算和测试结果的对比分析，其中左列是从同一个位置的传感器的3个不同线圈的实际测试结果，右列是相应的仿真计算结果。结果显示，测试结果和计算仿真结果基本一致，表明该测试结果基本可靠，仿真分析方法正确。

4 结论与讨论

本研究利用匹兹堡大学医学中心的306导脑磁信号检测系统，对不同纳米磁性粒子的磁性能进行分析和检测，并进行了模拟仿真分析。研究结果表明，可以利用高灵敏度磁检测系统，实现对基于肿瘤细胞结合的纳米磁性粒子进行检测。该研究为开发基于SQUID和磁性纳米粒子的肿瘤细胞早期检测系统，已提供了理论和技术依据。

需要说明的是本研究是借助于已有的脑磁场检测系统，进行了基于SQUID和磁性纳米粒子的肿瘤细胞早期检测的可行性研究，目的是为开发临床专用的基于SQUID和磁性纳米粒子的肿瘤细胞早期检测系统提供理论和技术参考。在实际应用中，由于脑磁检测系统非常昂贵且需要屏蔽室，使得检测比较复杂，费用也非常高，而且只适用于头部的检测，直接应用该设备进行该方面的检测是不适易的。因此，如何设计基于磁性纳米粒子标记肿瘤细胞的超高灵敏度的磁场检测系统成为未来该技术应用到临床肿瘤细胞检测的关键问题。

图6 仿真计算和实际测试结果对比分析。(a)、(c)、(e)分别为不同类型两个梯度线圈和一个磁场线圈上实际测试到的磁感应强度;(b)、(d)和(f)分别为相应的仿真机算结果Fig.6 Comparison of simulated signal with recorded signal at one sensor in experiment.(a)，(c)，(e)are recorded signals from different kinds of two gradiometers and one magnetometer，respectively;(b)，(d)，(f)are corresponding simulation signals

进一步的研究工作主要有:磁信号检测系统设计，包括外加控制磁场、高精度的磁传感器设计;信号的采集、处理及控制系统;信号分析与处理的方法及成像算法研究;对不同磁性纳米材料及表面覆盖不同活性剂的纳米磁性粒子的进一步实验研究;在此基础上进行动物实验研究，对系统的可行性进行分析以及临床应用中相关的技术问题。该研究内容涉及电工、材料、生物、医学、信息等多学科高新技术的交叉研究领域，具有重大的学术价值和应用前景，需要多学科领域的学者共同合作，进行不断的探索。

［1］Pankhurst QA，Connolly J，Jones SK，et al.Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine［J］.Physics D:Applied Physics，2003，36:R167－R181.

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［3］Alexiou C，Jurgons R，Seliger C，et al.Medical applications of magnetic nanoparticles［J］.Nanoscience and Nanotechnology，2006，6(9):2762－2768.

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［6］Flynn ER，Bryant HC.A biomagnetic system for in vivo cancer imaging［J］.Physics in Medicine and Biology，2005，50(6):1273－1293.