一种血压反馈控制系统的状态分析方法

毛连根 朱朝阳 包家立 汪 蔷

(浙江大学医学院浙江省生物电磁学重点实验室，杭州 310058)

引言

血压是指血液在血管中流动时对血管壁产生的侧压，是由心血管系统血液充盈、心脏射血等生理过程形成的一种动态变化的重要生理参数。血压的调节是器官组织对血流量的不同需要所进行的一种反馈调节，是一种动态平衡的过程。血压的反馈控制系统是由心血管系统、心血管中枢和神经支配、压力感受器等组成，具有对抗内部变化和外部扰动的能力。在正常生理状态下，血压保持一定的水平，并具有稳定性。因此，既能够反映血压的动态特性、又能够反映血压的稳定特性的分析方法成为血压动态分析的技术关键，而血压的表示方法又是这个技术关键的基础。现有的血压表示方法有数值表示法和波形表示法［1］，其中数值表示法不能表现动态信息，波形表示法虽具有时间的动态信息，但不能表现动态变量之间的定量关系。在血压状态(如正常血压、血压高值、高血压)判断上也是先划定一个界限(如 120/80 mm Hg，140/90 mm Hg)［2］，然后将实际血压与这个界限作比较。这种判断方法强调的是血压的当前值，而没有将血压的动态信息表现出来。

血压反馈控制系统分析有多种方法，如自适应控制［3－4］，谱分析［5］，自动连续［6］等，这些方法是建立在线性系统的基础上的。动态系统理论为血压的动态分析提供了理论基础［7］。血压反馈控制系统具有系统的一般特性(如系统涌现性、环境互塑共生性、系统秩序性等)，以及生理系统的特殊性(如内稳态等)。状态分析是动态系统理论的基础，也是现代控制理论的一种重要技术方法［8］。状态是对系统的状况或态势的一种表述，系统的行为是通过状态的取得、保持和改变来体现的，因此状态的概念在控制理论中占有中心地位。动物血压反馈控制系统的动态行为是通过血压这个生理参数来表现的，笔者用血压的状态来阐述血压反馈控制系统的动态行为，提出一种血压状态分析方法，并通过动物实验对这种血压状态分析法进行了检验，为进一步研究血压动态控制规律提供新理论和新方法。

1 血压反馈控制系统的动态模型

血压是由心血管系统血液充盈、心脏射血等过程形成的一种生理现象，血压的稳定性是依靠由心血管中枢和神经支配G、心血管系统G0和压力感受器H等组成的血压反馈控制系统。根据血压的生理过程来建立血压反馈控制系统的动态模型，如图1所示。其中，设血压实际值为x，正常稳态值为xe，神经支配的神经递质为v，外源扰动剂为u。

图1 血压反馈控制系统Fig.1 Feedback control system of blood pressure

式中，F(x，u，t)是 x、u和时间 t的非线性函数，是由外部不确定性(如u)和内部不确定性(如模型参数 θ)决定。

这样，式(1)可以分为两部分

式中，f(x，θ)是内部不确定性的函数映射，g(x)是外部不确定性的函数映射。该系统有以下3种情况:

1)u=0，θ=0时，即两种不确定性均不存在，式(2)演变为标称系统，有

2)u≠ 0，θ=0时，即外部扰动存在，内部参数摄动不存在，式(2)演变为强迫系统，有

3)u=0，θ≠ 0时，即内部参数摄动存在，外部扰动不存在，式(2)演变为自由系统，有

实际上，由于血压反馈控制系统具有强烈的非线性特性，其动态系统描述式(2)～式(5)很难用数学解析式表达，因此－x的状态图是血压的另一种表达形式。

2 材料与方法

2.1 实验动物

家兔6只，雌雄不拘，体重1.05～1.75 kg，由浙江大学医学院实验动物中心提供。

2.2 药物和试剂配制

2 mg/mL去甲肾上腺素(天津金耀氨基酸有限公司)，150 IU/mg肝素钠(华美生物工程公司)，2.5%乌拉坦，试剂均为国产分析纯。将2 mg/mL去甲肾上腺素溶液稀释成32.0 μg/0.1mL浓度的溶液，根据家兔体重，按0.1 mL/kg的剂量取量去甲肾上腺素溶液，用生理盐水补液到0.5 mL。

2.3 仪器

动脉插管，血压换能器，RM6240B型多道生理信号采集处理系统及其控制软件RM6240B/C生物信号采集处理系统2.0版(成都仪器厂)。

2.4 实验方法

将血压换能器固定于铁支柱上，其位置与动物心脏保持在同一平面上，并连接在多道生理信号采集处理系统1通道，生理信号采集处理系统进入实验信号记录状态。参数设置如下:1通道模式:血压mmHg，扫描速度 400 ms/div，灵敏度 36 mmHg，时间常数为直流，低通滤波截止频率 30 Hz，采样频率1 kHz。

家兔称重后，2.5%乌拉坦按5 mL/kg的剂量从家兔的耳缘静脉注射麻醉，注射速度不宜过快。若动物未完全麻醉，适当补充剂量。麻醉后家兔仰卧固定缚于手术台上，固定四肢，前肢交叉固定，用棉绳钩住兔门齿，将绳拉紧并缚于兔台柱上。手术暴露颈部气管、颈总动脉、颈静脉。用玻璃分针仔细分离左侧颈总动脉及右侧颈静脉，各穿一线备用。结扎左侧颈总动脉远心端，近心端用动脉夹夹住，并在动脉下面预先穿一丝线备用。用眼科剪在靠近结扎处动脉壁剪一V字形切口，将动脉插管向心方向插入颈总动脉内，结扎固定。打开动脉夹，即可在生理信号采集处理系统上观察和记录动脉血压。

2.5 实验设计

在给动物注射去甲肾上腺素之前，先记录动脉血压1～2 min，称为“给药前血压平稳期”，用于自身对照。然后，将配制好的0.5 mL去甲肾上腺素溶液从家兔的耳缘静脉注射到血液中，注射时间控制在1～2 s内完成，称为“给药期”。一次注射药物后，待血压恢复再次进入血压平稳状态1～2 min后，称为“给药后血压平稳期”。接着，再进行下一次实验，重复3次，观察和记录去甲肾上腺素对家兔血压产生的变化。

在给药前血压平稳期和给药后血压平稳期内被限定不能向动物注射去甲肾上腺素，即无外源扰动(u=0)。

2.6 血压状态图绘制

血压反馈控制系统的状态用血压随时间变化的状态变量来描述。设对血压的采样周期为Ts，在采样时刻 t=0，Ts，2Ts，…，nTs(或采样点 0，1，2，…，n)，血压的实际数据为 x(0)，x(Ts)，x(2Ts)，…，x(nTs)，组成了血压状态向量集，有

血压状态向量的变化率集为

根据式(6)和式(7)的向量集，以血压状态向量x为横坐标、血压状态向量变化率为纵坐标，绘制－x的血压状态图。

2.7 稳定域确定

在血压平稳期，外源扰动没有对血压反馈控制系统作用(u=0)，并且在血压观察的有限时间内，血压反馈控制系统的模型参数不变，则该系统可以被认为是标称系统。在标称系统中，血压的状态(血压x和血压变化率)被限制在一个区域内。该区域的确定方法如下:取血压x在所遍历的采样时间(0，mTs)(m＜n)内的均值xe和方差σ分别为

xe表征标称系统在遍历时间(0，mTs)内血压处于稳定的状态，被称为稳定态血压。这样，血压x的稳定态区域为［xe－σ，xe+σ］。在遍历时间(0，mTs)内，对于任意给定的一个量 ε，总存在 xe，使式(3)有

2.8 数据统计

测量血压全景时变图上的各个时期及其血压平均值、标准差:用RM6240B/C生物信号采集处理系统2.0版中的“区域测量Q”直接测量。

每只动物3次重复给药的血压均数比较方差分析:先从 RM6240B/C生物信号采集处理系统2.0版中的“专用静态统计”下载“血压原始值”，然后用F－检验对3次重复的血压均数进行方差分析。

3 结果

3.1 血压的全景时变图

图2记录了1号动物在800 s内、经历了3次给药后动脉血压变化的全过程，回放速度20 s/div。给药过程分为给药前血压平稳期、药物起效期、快速上升期、剧烈振荡期和血压恢复期共5个时期。3次给药的给药前血压平稳期分别为 80.0、40.8、37.4 s，血压平均值为(52.38 ±6.12)、(59.35 ±5.57)、(68.79±5.19)mmHg;药物起效期分别为7.2、6.6、6.4 s，血压平均值分别为(52.79 ±5.61)、(62.26±5.14)、(72.85±4.76)mmHg;快速上升期分别为10.4、9.0、9.6 s，血压最大值分别为133.31、133.75、142.36 mmHg;剧烈振荡期分别为 36.6、37.6、40.0 s;血压恢复期分别为 44.6、45.2、44.8 s，血压平稳值分别为(54.16±7.00)、(54.23±7.46)、(70.95 ±6.29)mmHg。运用 F－检验，每次给药血压平稳期的血压平均值有显著性差异(P＜0.01)，说明血压恢复期的血压不能完全回复到给药前血压平稳期的血压水平。

图2 血压的全景时变图(①为给药前血压平稳期、②为药物起效期、③为快速上升期、④为剧烈振荡期和⑤为血压恢复期)Fig.2 Time-variety of full-scale blood pressure(①is BP calm period before noradrenaline delivery，② is onset effect，③ is speediness raise，④ is violently flapping，and⑤ is BP recover)

6只动物的血压全景时变图与图2有相同的波形特征，但它们在给药前血压平稳期、药物起效期、快速上升期、剧烈振荡期和血压恢复期这5个时期的时间及其血压均值是不同的。表1列举了这6只动物3次给药前血压平稳期的时间及其血压平均值。运用F－检验，动物之间给药前血压平稳期的血压平均值有显著性差异(P＜0.01)，说明动物之间的个体差异对血压影响较大。

表1 所有实验动物给药前血压平稳期及其平均血压Tab.1 BP calm period before noradrenaline delivery and its average BP with state periods before drug delivery for all rabbits

3.2 血压状态图

根据1号动物血压全景时变图(见图2)，以及文中2.6节状态图的绘制方法，获得在给药前血压平稳期、药物起效期、快速上升期、剧烈振荡期、血压恢复期和给药后血压平稳期共6个时期的血压状态图，如图3所示。在药物起效期，血压状态图变化不明显，血压基本上可以维持在给药前平稳期的稳定态和稳态域。在快速上升期，血压状态图中的血压向右向移动，血压变化率均值为6.45，处在上半图，表明血压状态快速地从原来的稳定态转移到另一个状态，并且这个状态极不稳定，还没有维持就进入剧烈振荡期。在剧烈振荡期，血压状态图中的血压在高值徘徊，血压变化率呈正负交替，表明血压在剧烈振荡。在血压恢复期，血压状态图中的血压向左向移动，血压变化率的均值为－0.95，总体处在血压状态图的下半图，表明血压从不稳定的高值态向稳定态转移，并且血压在持续下降。

6只动物在给药前血压平稳期、药物起效期、快速上升期、剧烈振荡期、血压恢复期和给药后血压平稳期这6个时期的血压状态图均与图3有相似的形态，但这6只动物在这6个时期的血压变化率均值均不相同。

3.3 标称系统的稳定域和平衡态

根据6只动物血压全景时变图的数据和文中2.7对稳定域的确定方法，获得每只动物3次实验的给药前后血压平稳期的稳定态和稳定域，见表2。结果表明:6只动物3次实验的给药前后均有不同的血压平稳期的稳定态和稳定域。

4 讨论

4.1 数据采样频率的要求

图3 血压状态图。(a)给药前血压平稳期;(b)药物起效期;(c)快速上升期;(d)剧烈振荡期;(e)血压恢复期;(f)给药后血压平稳期Fig.3 BP state-chart for six periods.(a)BP calm period before noradrenaline delivery;(b)onset effect;(c)speediness raise;(d)violently flapping;(e)BP recover;(f)BP calm period after the drug delivery.

图4 记录速度下给药前血压平稳期血压时变图Fig.4 Time-variety of blood pressure during steady period at record speed

图4记录了在实验记录速度400 ms/div下，实验开始后16 s给药前血压平稳期的动物动脉血压，可以看见这时的血压是非常平稳的。但是，在图2的全景时变图中可以看见，给药前血压平稳期①的血压是有所变化的，3次的给药前血压平均值分别为 52.38 ±6.12、59.35 ±5.57、68.79 ±5.19 mmHg。这种现象表明，即使在血压平稳期内，不同时刻的瞬时血压是不一样的。状态分析的前提是要收集到足够的血压数据，以获得足够的血压变化信息。根据香农(Shannon)采样定理，血压数据的采集频率应当为血压变化最高频率的2倍。

4.2 扰动对血压状态的影响

去甲肾上腺素可以促使心肌和血管收缩，使血压升高。心血管神经支配本身可以释放去甲肾上腺素，以调节血压的稳定。当足够量的外源去甲肾上腺素输入动物体内时，体内的去甲肾上腺素会失去平衡，使血压反馈控制系统对过多的外源性去甲肾上腺素作出响应，血压升高，这在图2的时域图中反映明显。同时，在血压状态图的药物起效期、快速上升期、剧烈振荡期和血压恢复期4个时期也发生了明显变化(见图3)，表明当生物系统受到外源扰动剂的作用时，血压状态图可以很敏感地显示血压状态的变化及其趋势。

表2 给药前和给药后血压平稳期的稳定态和稳态域Tab.2 State value and state domain of blood pressure with state periods before and after drug delivery

4.3 状态基线

从表2可见，3次实验给药前后的稳定态血压、血压稳定域和血压变化率稳定域均不同。稳定态血压和血压稳定域有升高的趋势，而血压变化率有降低的趋势。出现这种现象可能是:动物在经过长期实验状态后，体质的降低使血压稳定状态有所变化。这个结果表明，即使是同一个个体，在不同时期的血压稳定态及其血压变化率都是不同的。对于自身对照分析，获取个体的状态基线是非常重要的。

4.4 系统模型的个体化

图2、表1和表2表明，动物对给药控制的血压状态有强烈的个体性，动物之间也有强烈的个体差异。这种现象说明，对不同动物个体的血压状态分析需要个体化处理，如建立不同个体的血压状态模型。Kitney和Seydenejad把心血管系统行为作为反馈控制系统中的一个开环动态环节用一阶传递函数来表示，把心血管中枢和神经支配作为控制器用非线性的Nyquist图描述，并用频率法分析整个血压反馈控制系统［9］。Zhu等将硝普钠(SNP)注射与血压的增量用一个二阶延时环节描述，并用自适应PI控制器来控制平均血压［10］。黄秉宪等用传递函数来描述血压对药物的动态响应［4］。朱玉云和史小平则用动脉顺应性的倒数作为血压控制信号，建立动脉顺应性变化率与血压偏差的血压控制器数学模型［11］。所有这些模型的一个共同特点，就是模型参数与动物个体相对应。笔者用状态图的方法来描述血压反馈控制系统的非线性模型，6只动物状态图所描述的模型参数(给药前后血压平稳期的血压平均值、稳定态和稳定域，各个时期的血压变化率均值)均不相同，表明无论用何种模型描述系统，模型参数总是由动物个体所决定。

系统模型对血流动力学的自动调节［12］和心功能的估计［13］具有重要意义。6只动物在经历了32.0 μg/0.1mL去甲肾上腺素的外源扰动剂扰动后，都能够将扰动前(给药前)的血压状态(给药前血压平稳期的稳定态和稳定域)自动调节到扰动后(给药后)的血压新状态(给药后血压平稳期的稳定态和稳定域)。而在这个调节过程中，6只动物的调节时间均不同，表明动物系统模型的个体化对状态分析是非常重要的。

5 结论

状态分析法是以个体为对象、以生理参数状态数据为基础的一种分析方法，动物实验证明这种方法分析血压稳定性是有效的。将利用状态分析方法研究血压反馈控制系统的鲁棒性等系统特性。

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