单酰化哌嗪类化合物的合成*

王宏飞， 左正龙， 杨晴来， 申旭霁， 赵新锋， 郑晓晖

(西北大学 生命科学学院，陕西 西安 710069)

哌嗪又称六氢吡嗪，是一种重要的医药有机化工中间体[1，2]。哌嗪衍生物具有多种生理活性[3]，含有哌嗪结构单元的多胺衍生物同样具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种生理活性[4]。

单酰化的哌嗪类化合物是一类非常有实用价值的药物中间体，如何有效地合成单酰化的哌嗪类化合物是药物合成的研究热点。本文分别以2-呋喃甲酸和2-四氢呋喃甲酸与甲醇酯化后，再与无水哌嗪进行缩合反应，分别合成了1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪(3)和1-(2-四氢呋喃甲酰基)哌嗪(4)(Scheme 1),其结构经1H NMR和IR表征。

1 2

3 4

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Varian VXR-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet 5700 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片)。

无水哌嗪，化学纯，重庆威尔德-浩瑞医药化工有限公司；2-呋喃甲酸，化学纯，上海晶纯试剂有限公司；2-四氢呋喃甲酸，化学纯，杭州科邦特化工有限公司；其余所用试剂均为市售分析纯，使用前未经纯化处理。

1．2 合成

(1) 糠酸甲酯(1)和四氢呋喃甲酯(2)合成

在三颈瓶中加入糠酸2.0 g，对甲苯磺酸0.2 g，甲醇60 mL，搅拌使其溶解；回流(90 ℃)反应6 h。减压蒸干后加乙酸乙酯溶解，用饱和NaHCO3溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸干溶剂得得黄色液体1 2.3 g。

用类似的方法制得黄色液体2 2.6 g。

(2) 3和4的合成

在反应瓶中加入无水哌嗪1.6 g(18.6 mmol),甲醇钠饱和溶液10 mL和1,4-二氧六环溶液80 mL,搅拌下于室温滴加1 2.3 g(18.3 mmol)的1,4-二氧六环(20 mL)溶液，滴毕，回流(110 ℃)反应3 h(TLC检测)。用1 mol·L-1HCl调至微碱性,减压蒸干后用三氯甲烷(30 mL)溶解，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=25 ∶1]纯化得淡黄色液体3 2.9 g，产率90.6%；1H NMRδ: 7.48(d，J=3.34 Hz, 1H)， 6.98(d，J=3.32 Hz, 1H)， 6.48(dd，J=1.60 Hz, 1.62 Hz, 1H)， 4.98(brs， 1H)， 3.70～3.77(t， 4H)； IRν： 3 428, 3 135， 1 604 cm-1。

用类似的方法制得黄色液体4(A=20 ∶1)，产率92.3%；1H NMRδ： 4.62(t，J=6.76 Hz, 1H)， 3.97(m， 2H)， 3.65～3.54(m， 4H)， 2.8(m， 4H)， 2.2～1.9(m，4H)； IRν： 3 458, 3 115， 1 634 cm-1。

2 结果与讨论

2-呋喃甲酸和2-四氢呋喃甲酸分别与甲醇经酯化反应后，再与无水哌嗪进行缩合反应合成了3和4，产率分别为90.6%和92.3%。该方法可得到单取代产物，且产率高，是哌嗪选择性单酰化取代反应的优选方法。

在酯化反应中，直接以反应物甲醇为溶剂，加大反应物浓度，以提高反应效率。在3和4的后处理中，利用对含N生物碱类物质溶解性强的三氯甲烷萃取，提高纯化率，有利于产物的初步纯化。在实验中也尝试过选用甲苯、THF和DMF作溶剂，回流反应。但试验结果显示，THF和1,4-二氧六环适合作溶剂，但DMF由于沸点过高，较难除去；甲苯毒性大。

我们还尝试了呋喃甲酸与SOCl2氯化后再与哌嗪反应，但得到的均为双取代产物，可能由于哌嗪中一个氨基被取代后，另一个氨基的活性增大，所以很难获得单取代产物；而且在羧酸和SOCl2中，SOCl2会分解放出SO2， HCl等刺激性的有毒烟气，对人体和环境造成严重危害。该法不适合制备单酰化哌嗪类化合物。

[1] 王文详，刘洪杰. 呱嗦的合成与应用[J].河南化工，1995，(7):28-30．

[2] 贺以乐. 呱嗦的合成应用及市场趋势[J].化工中间体，2002，10:3-5．

[3] 李润涛. 二酰基哌嗪双季铵盐类衍生物的合成及镇痛活性[J].药学学报,1999,34(9):666.

[4] 朱国东. 二苯基哌嗪类衍生物的合成及药理活性[D]．南京：中国药科大学，2004．