新型N-取代酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺衍生物的设计与合成*

苑志忠， 章文军， 张 静

(河北工业大学 化工学院，天津 300130)

抑郁症是一种最普通的精神疾病。随着人们生活节奏的加快，抑郁症的发病率正逐年升高[1]，预计到2020年抑郁症将成为全球第二大常见疾病[2]。临床报告显示目前治疗抑郁症的药物具有恶心、焦虑、失眠、性功能退减等副作用，其最大弱点是还滞后效应。因此对起效快、疗效好的药物进行研究已刻不容缓。

使用SSRI‘plus’方法[3](即将拼合原理应用到抗抑郁药物研究中的方法)对治疗抑郁症的药物进行分子结构设计和改进，从而找到抗抑郁活性更高、延迟起效最小的新型抗抑郁药物成为国外大制药公司和研究小组的研究热点。自从Perez等[4]第一次将这一原理应用到抗抑郁药物研究中以来，这一方法取得了长足的进步，并被公认为一种好方法，如阿司匹林-对乙酰氨基酚的拼合，钙拮抗剂与β-受体阻滞剂特征基团的拼合等都具有理想的拼合效果。

本文以(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(度洛西汀，1)为模板，通过与一系列烷基酰氯(2a～2d)反应，合成了4个新型的N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺酰基衍生物(3a～3d， Scheme 1)，期望其具有更好抗抑郁活性[5，6]。其结构经1H NMR， IR和MS表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker AC-P 300/75型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker Vector 22型傅里叶变换红外光谱仪(涂膜或KBr压片)；Thermo Finnigan LCQ Advantage型质谱仪。

1和4-甲基苯丙烯酰氯(2d，收率95.0%， m．p．60 ℃～62 ℃)，自制；其余所用试剂均为市售分析纯。

Scheme1

1．2 3的合成(以3a为例)

在三口瓶中加入1 3.3 g(11 mmol),二氯甲烷40 mL及三乙胺2.5 mL(18 mmol),搅拌下于室温反应20 min。滴加三甲基乙酰氯(2a)2 g(167 mmol),滴毕，于室温反应3 h。加水50 mL，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥；减压蒸除溶剂，残余物经柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]分离得黄褐色胶状物N-4-三甲基乙酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(3a)2.74 g，收率74%；1H NMRδ: 8.28～8.26(m, 1H, Nap-H), 7.70～7.69(m, 1H, Nap-H), 7.43～7.39(m, 2H, ArH), 7.34～6.73(m, 6H, ArH), 5.63～5.60(m, 1H, OCH), 3.66～2.97(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.41～2.25(m, 2H, OCHCH2), 1.15[m, 9H, (CH3)3]； IRν: 3 060， 2 975， 2 622， 1 744， 1 578， 1 480， 1 397， 1 265， 796， 774 cm-1； ESI-MSm/s: 382[(M+H)+]。

用类似的方法合成3b(反应3.5 h)，3c(反应4.0 h)和3d(反应2.0 h)。

3b：黄褐色胶状物，收率56%；1H NMRδ: 8.40～8.37(m, 1H, Nap-H), 7.80～7.77(m, 1H, Nap-H), 7.64～7.60(m, 1H, =CHAr), 7.50～7.49(m, 3H, ArH), 7.40～7.34(m, 2H, ArH), 7.27～7.11(m, 6H, ArH), 7.09～7.07(m, 1H, CH=Ar), 6.95～6.72(m, 2H, ArH), 5.76～5.73(m, 1H, OCH), 3.98～3.10(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.57～2.42(m, 2H, OCHCH2)； IRν: 3 050， 1 710， 1 606， 1 577， 1 462， 1 297， 793， 696 cm-1； ESI-MSm/s： 428[(M+H)+]。

3c：黄褐色胶状物,收率72%;1H NMRδ: 8.30(m, 1H, Nap-H), 7.90～7.84(m, 1H, Nap-H), 7.69～7.68(m, 2H, ArH), 7.41～7.36(m, 2H, ArH), 7.34～6.81(m, 8H, ArH), 5.73～5.66(m, 1H, OCH), 3.81～2.47(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.45～2.34(m, 3H, CH3), 2.30～2.04(m, 2H, OCHCH2)； IRν: 3 049， 2 715， 1 727， 1 610， 1 507， 1 462， 852， 773 cm-1； ESI-MSm/s： 416[(M+H)+]。

3d：黄褐色胶状物，收率63%;1H NMRδ: 8.39～8.37(m, 1H, Nap-H), 7.80～7.77(m, 1H, Nap-H), 7.66～7.58(m, 1H, =CHAr), 7.51～7.47(m, 2H, ArH), 7.41～7.27(m, 2H, ArH), 7.26～7.16(m, 3H, ArH), 7.12～7.11(m, 1H, CH=Ar), 7.07～6.68(m, 5H, ArH), 5.75～5.73(m, 1H, OCH), 3.91～3.10(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.57～2.42(m, 2H, OCHCH2), 2.46～2.31(m, 3H, ArCH3)； IRν: 3 051， 1 715， 1 630， 1 510， 1 462， 1 397， 815， 730 cm-1； ESI-MSm/s: 442[(M+H)+]。

2 结果与讨论

1的合成以2-乙酰噻吩为起始原料，经6步反应合成，总收率较低，成本相对较高。

合成3时，1与2的理论摩尔比为1 ∶1，为节约成本，使1能较完全的进行反应，2稍过量，实验证明，在室温下采用三乙胺作为缚酸剂，2的加入量为1的1.4倍最优，TLC监测反应完全。粗产品经柱层析分离得到4个高纯度的目标产物，其结构经1H NMR， IR和MS确认。

[1] Murray C J L, Lopez A D. Evidence-based health policy-lessons from the global burden of disease study[J].Science,1996,274:740-743.

[2] Holden C. Global survey examines impact of depression[J].Seienee,2000,288(5463):39-40.

[3] Spinks D, Spinks G. Serotonin reuptake inhibition:An update on current research strategies[J].Curr Med Chem,2002,9(8):799-810.

[4] Perez M, Pauwels P J, Pallard-Sigogneau I,etal. Design and synthesis of new potent,silent antagonists by covalent coupling of aminopropanol derivatives with selectiveseroton inreuptake inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett,1998,8(23):3423-3428.

[5] 李爱军. 系列新型抗抑郁剂设计合成及生物活性评价[D].天津:天津大学，2006.

[6] 王健． 度洛西汀及其修饰物的合成研究[D].天津:天津大学,2006．