利培酮嘧啶中间体的合成工艺研究

李瑞建，郑雪清，房艳芬，齐武肖，郝小燕

（河北省石家庄石药集团欧意药业有限公司，河北石家庄 050051）

利培酮嘧啶中间体的合成工艺研究

李瑞建，郑雪清，房艳芬，齐武肖，郝小燕

（河北省石家庄石药集团欧意药业有限公司，河北石家庄 050051）

目的：优化利培酮嘧啶中间体的合成工艺，提高反应收率。方法：以2-氨基吡啶和α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，经过环合和氢化制得非典型抗精神病药物利培酮的中间体3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。结果：改进了合成工艺，简化了操作，总收率提高到68.2%。目标化合物结构经MS和1H-NMR谱确证。结论：改进后的合成工艺切实可行，适合工业化生产。

工艺研究；药物中间体；利培酮；3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

3-（2-氯乙基）-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮是制备非典型抗精神病药物利培酮的重要中间体[1-7]。本文作者在参考相关文献的合成路线的基础上，对其进行了合成，且收率提高了30%左右。

1 合成路线

本研究参考文献[8-9]，以2-氨基吡啶（2）和α-乙酰基-γ-丁内酯（3）为起始原料，经过环合制得 3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（4），（4）经催化加氢制得3-（2-氯乙基）-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并 [1，2-a]嘧啶-4-酮（1），并进行了工艺改进。

在化合物（4）的制备中，化合物（3）中的乙酰基和内酯均能同（2）的氨基够进行反应，存在竞争；如何使乙酰基优先和氨基反应是提高收率的关键，而三氯氧磷的加入会提高内酯的反应活性[10]。文献[8-9]均使用了大量的三氯氧磷，使得该反应的选择性不利，收率仅为52.0%[8]；大量过量的三氯氧磷同时对化合物（3）的内酯键造成破坏，造成化合物（3）的利用率降低、用量增加；二者均存在后处理繁琐、有机溶剂种类多（甲苯、二氯甲烷、异丙醇三种）。本研究尝试降低了三氯氧磷的用量，缓慢滴加用甲苯充分稀释的三氯氧磷，提高了该反应的选择性；后处理采用萃取操作，有机溶剂仅使用甲苯一种；改进后收率提高到75.0%。

在由化合物（4）催化氢化制备化合物（1）中，文献[8]使用盐酸作溶剂，对加氢设备要求较高，不利于工业化；文献[9]使用甲醇作溶剂，加入和过滤除去催化剂操作时存在起火隐患。作者采用5%Pd/C作催化剂、水作溶剂、乙酸调节体系酸性，降低了对加氢设备的腐蚀性，提高了反应的安全性，收率（90.9%）较文献[8-9]报道（75.8%）有了较大的提高。

2 合成实验

核磁共振氢谱采用瑞士Bruker ARX-300型核磁共振波谱仪测定。质谱采用英国UG-70E色-质联用分析仪测定。熔点用Büchi-540熔点仪测定，温度未经校正。

2.1 3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（4）的制备

将 37.64 g（0.40 mol）2-氨基吡啶（2）、48 ml（0.44 mol）α-乙酰基-γ-丁内酯（3）溶于 100 ml甲苯中，升温至 80～90℃，缓慢滴加用150 ml甲苯稀释的44 ml（0.48 mol）三氯氧磷，滴加时间3～4 h。滴完后，升温至100～110℃，回流反应4 h，用 TLC（展开剂：乙酸乙酯-正已烷-冰醋酸；体积比 10∶2∶0.5）监测反应终点。降温至70℃，滴加40 ml水，用6 mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH=9.0～10.0，分相，水相再用100 ml甲苯萃取。合并甲苯相，减压浓缩至浆状，过滤，滤渣用少量冷甲苯洗涤，干燥，得类白色固体（4）66.8 g，收率为 75%，mp：142～143 ℃。2.2 3-（2-氯乙基）-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（1）的制备

将 20 g（0.088 3 mol）化合物（4）悬浮于 400 ml水中，加入乙酸 10.1 ml（0.176 6 mol），搅拌均匀，倒入 1 L 的氢化釜中，加入2.0 g 5%的Pd/C（西安凯立），在0.2 MPa压力下20～25℃氢化4～6 h，用TLC（展开剂：乙酸乙酯-正己烷-冰醋酸；体积比10∶2∶0.5）监测反应终点。用G4沙芯漏斗过滤，催化剂用3 mol/L稀盐酸（20 ml×3）洗涤后套用。滤液经减压浓缩至60～80 ml，降温至10℃以下，用12 mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH=9.0～10.0，搅拌结晶。过滤，滤渣用少量冰水洗涤，干燥，得白色固体（1）18.5 g，收率为 90.9%，mp：75～77 ℃。MS m/z：226.5[M＋1]＋。1H-NMR（CDCl3）δ：1.95（m，4 H）、2.37（s，3 H）、2.95（t，2H）、3.00（t，2 H）、3.76（t，2 H）、3.94（t，2 H）。见图1。

[1]陆学华,潘莉,唐承卓,等.利培酮的合成[J].中国药物化学杂志,2007,17(2):89-91.

[2]Strupczewski JT,Allen RC,Gardner BA,et al.Synthesis and neuroleptic activity of 3-(1-substituted-4-piperidinyl)-1,2-bermisoxazoles [J].J Med Chem,1985,28(6):761-769.

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[6]赵利国.利培酮的临床应用[J].中国疗养医学,2001,10(1):20-21.

[7]张继志.新型抗精神病药利培酮[J].国外医学:精神病学分册,1995,22(3):137-139.

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Study on synthesis of a pyrimidine intermediate for risperidone

LI Ruijian,ZHENG Xueqing,FANG Yanfen,QI Wuxiao,HAO Xiaoyan
(CSPC Ouyi Pharmaceutical Co.,Ltd.,Shijiazhuang 050051,China)

Objective:To optimize synthetic process of a pyrimidine intermediate for risperidone,and to increase the yield.Methods：3-(2-Chloroethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one,the pyrimidine intermediate for the synthesis of the atypical antipsychotic agent risperidone,was synthesized from 2-aminopyridine and α-acetyl-γ-butyrolactone by cyclization and catalytic hydrogenation.Results:The synthetic process was improved,operation was simplified and the overall yield was increased to 68.2%.The structure of the 3-(2-chloroethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one was identified by MS and1H-NMR.Conclusion:The improved synthetic process is practicable and suitable for large-scale manufacture.

Process research;Drug intermediate;Risperidone;3-(2-chloroethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

R914.5

A

1673-7210（2010）08（a）-034－02

李瑞建(1975-)，男，汉族，河北石家庄人，本科，工程师，主要从事药物合成与应用。郝小燕(1965-)，女，汉族，河北石家庄人，工程硕士，高级工程师，主要从事药物合成与应用。

2010-05-13）