阿仑膦酸钠的合成工艺研究

郑雪清，李瑞建，韩彩霞，李艳花，郝小燕

（石药集团欧意药业有限公司，河北石家庄 050051）

阿仑膦酸钠的合成工艺研究

郑雪清，李瑞建，韩彩霞，李艳花，郝小燕

（石药集团欧意药业有限公司，河北石家庄 050051）

目的：研究一种适合工业化生产的阿仑膦酸钠合成工艺。方法：以4-氨基丁酸、亚磷酸和三氯化磷为原料，在非质子极性溶剂体系中进行膦酰化，再水解成盐得到阿仑膦酸钠。结果：工艺改进后收率达84.25%，目标化合物结构经MS和1H-NMR谱确证。结论：改进后的合成工艺可操作性好、安全无毒，更适合工业化生产。

工艺研究；阿仑膦酸钠；4-氨基丁酸；非质子极性溶剂

阿仑膦酸钠（sodium alendronate），化学名：4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸一钠盐三水合物，是全球应用最广泛的抗骨质疏松药物。为克服合成过程中反应混合物固化影响反应进行、溶剂毒性大和收率低的缺点，本文作者选用了新型非质子极性溶剂，使反应在均相中进行，合成了化合物（1），收率达84.25%。

1 合成路线

本研究参考文献[1-10]，以4-氨基丁酸（2）、亚磷酸和三氯化磷为起始原料，经膦酰化、水解、成盐制得目标产物1，并进行了工艺改进。在膦酰化反应时，文献[1-3]为无溶剂反应体系，文献[4-6]中使用氯苯做溶剂，上述反应均为固液两相，反应过程中出现固化不能搅拌的问题，影响收率，不利于工业化生产；且文献[4-6]中卤代烃溶剂残留影响药理作用。文献[8-9]中用甲磺酸替代做溶剂，克服非均相及部分固化等缺点，但甲磺酸有致癌性[7]。文献[10]用聚乙烯二醇及其衍生物为溶剂，克服了产物固化问题，但其产物收率不高，仅有50%～60%。本工艺路线使用的非质子极性溶剂1，3-二乙基-2-咪唑啉酮，极性较大，溶解性能良好，使反应在均相条件下进行，克服了反应物固化不能搅拌的弊端，提高了收率，利于工业化。该溶剂毒性极低，同时减少了环境污染。化合物（1）的制备，采用氢氧化钠调pH直接结晶的方法，工艺简便。

2 方法

核磁共振氢谱用德国Brucker AC-400型核磁共振波谱仪测定。质谱用美国Varian MAT212型快原子轰击质谱仪测定。熔点用Büchi 540熔点仪测定，温度未经校正。2.1 4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸（3）的制备4-氨基丁酸 10 g（0.096 mol）、亚磷酸 16 g（0.195 mol）置于反应瓶中，加入50 ml的1，3-二乙基咪唑啉酮使其溶解，滴加三氯化磷 18 ml（0.206 mol），控温 70～80℃保温 5～6 h，然后缓慢加入100 ml去离子水，回流反应4 h。降至室温，加乙醇400 ml析晶，过滤，用乙醇洗涤滤饼，干燥得阿仑膦酸干品24.52 g，收率为 94.66%，mp：233～235℃（文献[3]中 mp：229℃）。2.2 4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸一钠盐三水合物（1）的制备化合物 （3）（7.47 g，0.03 mol） 悬浮于 37.4 ml去离子水中，缓慢升温至固体全溶，再加入50%氢氧化钠调pH至4.3左右，降温，0～5℃放置12 h。抽滤，用冷水洗涤，真空干燥得白色固体产物（1）8.68 g，收率为 89.00%，mp：255～258℃（文献[5]中 mp：245～257℃）。 FAB-MS m/z:272[M+1]+。1H-NMR（D2O）δ:1.88（4H，m），2.91（2H，t）。

[1]Staibano G.Process for preparation of diphosphonic acids:US,4705651[P].1987-11-10.

[2]胡名扬,王博诚,梁高林,等.4-氨基-1-羟基-1,1-二膦酸单钠盐钠的合成与表征[J].化学试剂,1998,20(2):104-105.

[3]焦建宇,冯怡民,史守镛,等.阿仑膦酸钠的合成[J].中国医药工业杂志,1998,29(5):202-203.

[4]Rosini S,Staibano G.Pharmaceutical compositions containing biphosphonic acids.GB:2118042[P].1983-03-30.

[5]Blum H,Worms K.Process for production of omega.-amino-1-hydroxyalkylidene-1,1-bisphosphonic acid:US,4407761[P].1983-10-04.

[6]苏国强,朱崇泉,边军,等.骨吸收抑制剂氨基二膦酸类化合物及其钠盐的合成[J].中国药物化学杂志,2000,10(1):49-50.

[7]付焱,张嫡群,杨继清.双膦酸盐类药物的化学研究进展[J].河北医科大学学报,2000,21(5):320.

[8]Kleczykowski GR,Mmlillo DG,Jobson RB.Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof:US,4922007[P].1990-05-01.

[9]Kleczykowski GR.Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid（ABP） or salts thereof:US,5019651[P].1991-05-28.

[10] KubelaR,TaoY.Processforproduction of4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof:US,5908959[P].1999-06-01.

Study on the synthesis of sodium alendronate

ZHENG Xueqing,LI Ruijian,HAN Caixia,LI Yanhua,HAO Xiaoyan
(CSPC Ouyi Pharmaceutical Co.,Ltd.,Shijiazhuang 050051,China)

Objective:To study synthetic process of sodium alendronate for industrial production.Methods:Using 4-aminobutanoic acid,phosphorous acid and phosphorus trichloride as the starting materials,sodium alendronate was synthesized through phosphorylation in the non-protonic polar solvent,hydrolysis and salt formation.Results:The overall yield of sodium alendronate was improved to 84.25%.The structure of the sodium alendronate was identified by MS and1H-NMR.Conclusion:The improved synthetic process is practicable,safe and suitable for industrial production.

Process research;Sodium alendronate;4-Aminobutanoic acid;Non-protonic polar solvent

R914

A

1673-7210（2010）08（b）-039－02

郑雪清(1968-)，女，汉族，河北石家庄人，工程硕士，高级工程师，主要从事药物合成与应用。郝小燕(1965-)，女，汉族，河北石家庄人，工程硕士，高级工程师，主要从事药物合成与应用。

2010-05-31）