甲氨蝶呤与来氟米特联合使用治疗类风湿性关节炎86例临床分析

董其莲

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节炎症，软骨受损最终可造成关节畸形、功能残疾的慢性全身性自身免疫性疾病[1]，早期表现为受累游走性关节疼痛，肿胀和功能障碍，晚期则表现为关节僵硬和畸形，功能丧失，导致残疾.若不能及时控制或治愈，终导致残疾，病因尚未明了。以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要症状，病变呈持续、反复发作过程。在国内，RA患病率为0.32%～0.34%，其中老年RA约占患者总数的40%，有20%的患者在60岁以后发病[2]。其发病机制目前仍未完全明确，但已证实与异常的体液和细胞免疫有关。类风湿在没有变形之前是完全，可以治愈的，如果变形就只能控制不发展。目前治疗方法很多，根据我国情况，可采取两药联合应用的方案，有望起到增强疗效、减少不良反应用的效果。考虑到该病起病急，病情活动度较高，致残率及病死率高等特点，必须强调早期、联合用药及个体化方案的治疗原则。本文对近几年来甲氨蝶呤联合来氟米特联合使用治疗RA的临床分析进展情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以1987年ARA修订的RA诊断标准为依据，选择2007年1月至2008年6月江油长钢总医院门诊RA患者86例，随机分成两组。治疗组46例，其中男24例，女22例；年龄41～65岁，平均56岁。对照组40例，其中男20例，女20例；年龄40～63岁，平均52岁。两组年龄、病程、关节活动度等方面差异无显著无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

所选病例在6个月或至少4个月内未用肾上腺皮质激素、氯喹、青霉胺、甲氨蝶呤等免疫抑制剂或抗癌药[3]。排除有意识障碍或精神异常者，有严重心、脑、肝、肾、血液、内分泌系统疾病和对药物有过敏史和过敏体质者[2]。

1.2 治疗方法

治疗组口服甲氨蝶呤联合来氟米特，用法为甲氨蝶呤7.5～10mg/周，顿服。来氟米特20mg，1次/d，口服。服药后3～6周起效，12周时达到稳定有效浓度，此时可减量至10mg，1次/d口服[4]。对照组口服甲氨蝶呤7.5～10mg/周，顿服。疗程均为4个月。

1.3 观察项目

治疗前后对患者进行下列症状和体征的评估：晨僵时间、关节疼痛（压痛）数、关节肿胀数。并做好记录。

1.4 疗效判断

以关节肿胀≥3个，关节压痛≥6个，晨僵持续≥30min为无效；以关节肿胀2～3个，关节压痛4～6个，晨僵持续10～30min显效；以关节肿胀1～2个，关节压痛1～4个，晨僵持续5～10min有效；以关节肿胀0～1个，关节压痛0～1个，晨僵持续0～5min明显有效。总有效率=（显效+有效+明显有效）病例数/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

应用SPSS 10.0统计软件处理，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

治疗组无效3例，显效9例，有效23例，明显有效11例，总有效率93.5%。对照组无效10例，显效7例，有效19例，明显有效4例，总有效率75.0%。二者在总有效率的比较上，P＜0.05 差异有统计学意义，见表1。

表1 两组总有效率的比较

3 讨 论

现代医学认为免疫异常是RA发病的关键，其病理为慢性滑膜炎，侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏。治疗本病的药物包括非甾体抗炎药、糖皮质激素和改变病情药物。这些药物虽可缓解病情，但仍有相当比例的患者最终进展为功能残疾。因此，人们不断寻找新的治疗药物[1]。甲氨蝶呤，有免疫抑制与抗炎症作用，可降血沉，改善骨侵蚀。通过抑制二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑制，从而抑制胸腺嘧啶合成；减少中性细胞的趋化作用；抑制炎性细胞因子的释放。小剂量的甲氨蝶呤即可明显改善关节症状和各项临床指标。不良反应有厌食、恶心、呕吐、口腔炎、脱发、白细胞或血小板减少、药物性间质性肺炎与皮疹。来氟米特是近年来一种新型的抗增生活性免疫抑制药，也是国际公认的一线治疗RA的糖皮质激素和改变病情药物之一，体外实验以表明其还有抗炎作用。属异恶唑类衍生化合物，可在体内代谢成有活性的丙二酸次氯酰胺，丙二酸次氯酰胺通过干扰系统影响核糖核酸和脱氧核糖核酸的合成，促使细胞增殖刺激信号的传导来抑制淋巴细胞的增殖，减少活化淋巴细胞的嘧啶合成。它可还可抑制T淋巴细胞的蛋白酪氨酸激酶的活性，从而抑制了免疫反应[4]，能有效减轻RA患者的症状和体征、延缓关节骨质破坏和改善躯体活动功能。其主要不良反应有白细胞增多、血小板增多或全血细胞减少、高血压、胸痛、头痛、头昏，体质量减轻、发热、恶心、腹泻、腹痛、皮疹、脱发、骨痛、肌肉痛等。从病理改变的角度来看，RA是一种主要累及关节滑膜（以后可波及到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌键），其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织的广泛性炎症性疾病。RA在早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。目前对类风湿关节炎尚无特异治疗的药物，根据我国情况，可考虑两药联合应用的方案，有望起到增强疗效、减少不良反应的效果。非活动期患者，仅用中医药辨证治疗，即可巩固疗效，避免复发。实践证明，采用以“治本”为主兼“治标”的方法，两药结合，综合治疗，不少类风湿关节炎的预后还是比较好的。

鉴于RA起病急，病情活动度较高，致残率及病死率高等特点，可以采取早期联合用药的治疗原则。目前有多个临床试验显示甲氨蝶呤联合来氟米特使用来治疗RA安全性好，且联合治疗的疗效较单纯的甲氨蝶呤或来氟米特治疗优点更突出。本文的研究目的，旨在探讨并综合分析、系统评价两组药物的有效性及联合用药的突出效果。结果显示，治疗组无效3例，显效9例，有效23例，明显有效11例，总有效率93.5%。对照组无效10例，显效7例，有效19例，明显有效4例，总有效率75.0%。二者在总有效率的比较上，P＜0.05 差异有统计学意义。说明甲氨蝶呤联合来氟米特联合用药在治疗RA上有明显的优势，值得广泛推广。值得慎重指出的是，类风湿关节炎的治疗将是一个长期的过程，需要有患者的密切配合才能成功。至于二者合用的不良反应，还有待于进一步的深入研究。

[1]郑振峰,林珊.来氟米特与甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的Meta分析[J].医师进修杂志,200,28(12):12-15.

[2]周铁.甲氨蝶呤联合益肾蠲痹丸治疗老年类风湿关节炎的临床观察[J].临床合理用药,2000,2(8):13-15.

[3]王根荣,戚仕均.中西医结合治疗类风湿关节炎疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2004,13(7):885-887.

[4]侯平.类风湿关节炎的临床治疗对策[J].实用乡村医生杂志,2003,10(3):43-44.