新型抗感染药赛来昔布的合成新工艺

姚德勇，王巧玲

（青岛康地恩药业有限公司，山东青岛266061）

新型抗感染药赛来昔布的合成新工艺

姚德勇，王巧玲

（青岛康地恩药业有限公司，山东青岛266061）

目的：研究一步法制备赛来昔布的合成方法。方法：以异丙醇为溶剂，对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯为原料缩合得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，直接与对磺胺基苯肼盐酸盐在溶剂脱水环合。结果：本法总收率达83%。结论：赛来昔布新合成方法切实可行。

赛来昔布；环氧化酶；合成

赛来昔布（Celecoxib）是一种新型抗感染药，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎等炎症性疾病。由美国Searle公司开发研制，于1999年在美国上市，该药被美国FDA以特快程序批准，被誉为“超级阿司匹林”。它是第一个上市的Ⅱ型环氧合酶（Cxo-2）抑制剂，目前已在近四十个国家上市。最新研究表明，Celecoxib可延缓老年痴呆的发展进程，对结肠癌也有潜在的治疗作用，可用于结肠癌化疗的辅助治疗[1]，它抑制小鼠直肠癌的发生率和增殖率分别为93%和97%，减少直肠负荷87%以上[2]。Celecoxib可以抑制肿瘤生长，减少移植瘤组织VEGF的表达，减少微血管生成，具有抗血管生成作用[3]。

国内外报道的赛来昔布的合成路线很多[4-6]，主要是以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠的作用下进行Claisen缩合，得到中间体1-（4-甲基苯基）-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，二酮中间体再与对磺胺基苯肼盐酸盐在溶剂乙醇中脱水环合制得。文献[7-8]报道的合成路线已可进行工业化放大，但该路线存在稳定性较差、溶剂污染大、产品重结晶困难、可操作性不高等问题。因此本文在参考相关文献的基础上对赛来昔布合成工艺进行改进。

1 仪器与试药

核磁共振仪为Bruker-Dpx 300核磁共振仪（TMS内标，CDCl3为溶剂）；Carlo Erba 1106型元素分析仪；所用试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 25%甲醇钠甲醇溶液制备

将13.3 g甲醇钠在氮气下，加入圆底烧瓶中，然后加入无水甲醇40 g，体系放热，搅拌，甲醇钠溶解，为无色透明液体。

2.2 赛来昔布的合成

见图1。

将异丙醇（54.8g，0.912mol），三氟乙酸乙酯（38g，0.267mol）和25%甲醇钠甲醇溶液（53.3 g，0.246 mol）加入到250 ml反应瓶中。开始搅拌，然后加入对甲苯乙酮（27 g，0.206 mol），反应体系加热到50℃，保持2 h。

另取1 L反应瓶1个，搅拌下加入对磺胺基苯肼盐酸盐（46 g，0.206 mol）、异丙醇（101 g，1.69 mol）、水（74 g）、三氟乙酸（23.4 g，0.206 mol），搅拌。将混合物加热到50℃。

二酮反应结束后，将制备得到的二酮慢慢加入到对磺胺基苯肼盐酸盐中，大约15 min。加入完毕后，反应体系保持在50～55℃，30 min。

加入95 g水调节pH为3～9。将反应体系加热到65℃，pH保持在3～9。20 min内加入90 g水，并保持体系温度在65℃左右。反应体系冷却到20℃保持12 h。将反应体系过滤，用50%异丙醇水溶液清洗。过滤，真空干燥16 h得到目标产物65 g。总产率为83%。熔点：157～159℃。

2.3 鉴定结果

1H-NMR：δ2.35（3 H，s），5.08（2 H，s），6.75（1 H，s），7.09（2 H，d，J=8 Hz），7.23（2 H，d，J=8 Hz），7.46（2 H，d，J=8.5 Hz），7.89（2 H，d，J=8.6 Hz）。

元素分析C17H14F3N3O2S，理论值（%）：C=53.54，H=3.71，N= 11.02；实测值C=53.25，H=3.46，N=11.10。

3 讨论

根据目标化合物的结构及反应动力学特点，本文以对甲基苯乙酮（化合物1）与三氟乙酸乙酯（化合物2）为原料，在甲醇钠作用下缩合得到1-（4-甲基苯基）-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮（化合物3），不需分离、酸化、提取、纯化等步骤直接和对磺胺基苯肼盐酸盐（化合物4）脱水环合，一步法制得目标化合物（化合物5）。避免了二酮在处理过程中与水反应造成的不稳定性。该路线提高了反应的选择性，降低了副产物的生成，产率提高了15%。反应中用溶剂异丙醇代替四氢呋喃、甲基叔丁基醚等溶剂，更加安全、环保，而且异丙醇相对于其他溶剂用量更少。产物重结晶溶剂为异丙醇和水，代替了正己烷和乙酸乙酯等原有结晶溶剂，经一次重结晶即可达到含量标准，重结晶时体系黏度大大降低，易于固液分离，反应设备更加便于清洗，大大提高了操作性。

可见，本路线在稳定性、可操作性、生产成本、环保等方面都有所改进，适合工业放大生产。

[1]王乃忠.赛来昔布在结肠癌术后化疗作用研究[J].医学信息,2009,22(9): 1881-1882.

[2]Lipsky PE.The clinical potential of cyclooxygenase-2 specific innibitors [J].Am J Med,1999,106(5B):51-57.

[3]张培根,王栓科.赛来昔布对人骨肉瘤类肿瘤干细胞移植瘤微血管生成的影响[J].中国矫形外科杂志,2009,17(1):59-62.

[4]Khaled RA,Abdellatif,Morshed Alam Chowhury.Diazen-1-ium-1,2-diolated nitric oxide donor ester prodrugs of 5-(4-hydroxymethylphenyl) -1-(4-aminosulfonylphenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole and its methanesulfonyl analog:synthesis,biological evaluation and nitric oxide release studies[J].Bioorganic＆medicinal chemistry,2008,16(22):9694-9698.

[5]Penning Thomas D,Talley John J,Bertenshaw,et al.Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 Inhibitors:identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide(SC-58635,Celecoxib)[J].Journal of Medicinal Chemistry,1997,40(9):1347-1365.

[6]张士英,何春桃,吴达俊.2型环氧酶抑制剂赛来昔布的合成[J].合成化学,2002,10(3):260.

[7]章思规,辛忠.精细有机化工制备手册[M].北京:科学技术文献出版社, 1994:435.

New synthesis technology about celecoxib of a new anti-inflammatory

YAO Deyong,WANG Qiaoling
(Qingdao Continent Pharmaceutical Co.,Ltd.,Qingdao266061,China)

objective:To improve the one stage synthetic method of celecoxib.Methods:In isopropyl alcohol,the condensation of 4-methylacetophenone with ethyl trifluoroacetate by means of sodium methoxide gives 1-(4-methylphenyl)-4,4, 4-trifluorobutane which was cyclodehydrated with(4-sulfamoylphenyl)hydrazine hydrochloride to give celecoxib.Results: The total yield reached up to around 83%.Conclusion:The new synthesis process of celecoxib is practicable.

Celecoxib;Cyclooxygenase;Synthesis

R914.5

A

1673-7210（2010）06（a）-029－02

2010-01-26）

姚德勇（1978-），男，硕士，主要从事兽药的合成与应用研究。