乌司他丁对心脏瓣膜置换术患者围术期TNF-α和肺换气功能的影响*

旷 昕，郭曲练

（1.南华大学附一院 麻醉科，湖南 衡阳；2.中南大学湘雅医院 麻醉科，湖南 长沙 410008）

心脏直视手术体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）可诱发全身炎性反应，释放TNF-α等多种炎症介质，引起组织水肿，肺泡出血，导致肺换气功能障碍，造成肺损伤。乌司他丁是一种广谱蛋白水解酶抑制剂，具有抗休克、抗炎症反应和防御手术刺激性伤害等作用。本研究观察乌司他丁对心脏瓣膜置换术患者围术期TNF-α和肺换气功能的影响，探讨其对CPB急性肺损伤是否具有保护作用。

1 材料与方法

1.1 对象及分组

选择确诊为风湿性心脏瓣膜病行体外循环心脏瓣膜替换术患者40例作为研究对象。其中，男性12例，女性28例。双瓣（主动脉+二尖瓣）置换术12例，二尖瓣置换术24例，主动脉瓣置换术4例。平均年龄（43±8）岁，平均体重（51±10）公斤，心功能 II～III级，平均手术时间（220±35）min，平均 CPB时间（68±23）min，平均升主动脉阻断时间（45±20）min，心脏自动复跳12例，电除颤复跳8例。排除标准：术前有肝肾功能障碍，糖尿病，系统性红斑狼疮及其他内分泌系统疾病，长期使用激素史，慢性支气管炎，哮喘史，近期有肺部感染，体外循环时间短于30min或长于150min者。随机将患者分为乌司他丁组和对照组，每组20例。乌司他丁组按患者每kg体重1.2万U，计算乌司他丁总用量，用20mL生理盐水稀释，在颈内静脉插管成功后，麻醉诱导时由颈内静脉缓慢推入总量的1/2，体外循环开始时，即刻将剩余量1/2加入预充液中。相对应注入等量的生理盐水作为对照组。

1.2 麻醉与体外循环方法

所有患者术前常规禁食10 h，禁饮8 h，麻醉前30min肌注吗啡10mg，长托宁1mg。入室后开放静脉通路，行右颈内静脉穿刺置管，麻醉诱导用咪唑安定0.08 mg/kg，芬太尼15μg/kg。哌库溴铵0.08 mg/kg，气管导管ID：7.0～7.5，插入深度为至门齿21～23 cm，气管插管后接麻醉机行机械控制通气，吸入纯氧1.5 L/min，呼吸频率12次/min，潮气量10 mL/kg，吸呼比=1∶2，根据术中血气分析结果调整以上参数，维持PETCO240mmHg左右。术中间断以咪唑安定（总量0.5mg/kg）芬太尼（总量50μg/kg）维持麻醉，哌库溴铵维持肌松。常规监测ACT，维持ACT值480 S以上，体外循环采用Sarns9000型人工心肺机，西京鼓泡式氧合器，灌流量为2.20～2.40 L/min/m2，浅低温（30～34℃），中度血液稀释（HCT 22%～28%），停机后常规用鱼精蛋白1∶1～1.2比例拮抗肝素，测ACT，必要时追加少量鱼精蛋白。心脏复跳上腔静脉开放后，多巴胺及硝普钠维持循环稳定，平均动脉压控制在50～80mmHg。

1.3 标本采集与指标测定

记录切皮至转流时间，转流的时间，主动脉转动的时间，手术时间，观察术后患者的预后等。分别在麻醉诱导前，CPB 10min，CPB 30min，CPB结束1h，CPB结束3 h及CPB结束6 h，共6个时间点采集左桡动脉血2mL。肝素抗凝，1 h内离心（3 000 r/min，时间3min），吸取血浆0.5mL，置于-20℃冰箱中待检TNF-α。左桡动脉血0.5mL行血气分析，记录PaO2、PaCO2，红细胞压积。考虑到血液稀释的影响，对TNF-α检测数值进行矫正。记录以上各时点的吸入氧浓度（FiO2）、平均气道压，根据下列公式计算肺泡-动脉氧分压差（A-aDO2，mmHg）=[FiO2×（P大气压-P水蒸汽）-PaCO2/呼吸商]-PaO2（P大气压=760mmHg；P 水蒸汽 =47mmHg；呼吸商 =0.8）；肺死腔率（VD/VT）=PaCO2-PETCO2/PaCO2。

1.4 统计学方法

2 结果

患者基本情况：两组患者年龄、体重、性别比、体表面积、血红蛋白、红细胞压积、术前心肺功能、病种、总转流时间、主动脉阻断时间，手术类别和手术时间均无明显差异。两组患者术后均无严重感染及死亡。

T1至T5两组TNF-α均较T0明显升高（P＜0.05），两组浓度均在T2时达高峰，两组浓度在T0时无统计学差异。U组T1至T5TNF-α的浓度均明显低于C 组，（P ＜0.05）（表1）。

两组病例肺死腔率（VD/VT）和肺泡-动脉氧分压差（A-aDO2）的变化及比较：CPB结束1 h至CPB结束6 h，两组肺死腔率均较麻醉诱导前时明显升高（P＜0.05），两组数值均在CPB结束1 h时达高峰，两组肺死腔率于麻醉诱导前时无统计学差异；U组CPB结束1 h至CPB结束6 h的肺死腔率均明显低于C组（P＜0.05）（表2）。CPB结束1 h至CPB结束6 h，两组肺泡动脉血氧分压差均较麻醉诱导前时明显升高（P＜0.05），两组数值均在CPB结束3 h时达高峰，两组肺泡动脉血氧分压差于麻醉诱导前时无统计学差异；U组CPB结束1 h至CPB结束6 h的肺泡动脉血氧分压差均明显低于C组（P＜0.05）（表2）。

表1 两组患者不同时点血浆TNF-α浓度（ng/L，n=20，±s）

表1 两组患者不同时点血浆TNF-α浓度（ng/L，n=20，±s）

注：1）与 T0比较，P＜0.05；2）与C组比较，P＜0.05

分组 T0 T1 T2 T3 T4 T5 C组 126.9±54.3 287.3±123.51） 394.8±195.21） 310.7±134.91） 235.3±93.11） 178.3±81.61）U组128.2±55.1 136.7±59.81）2） 187.3±84.91）2） 157.6±72.51）2） 138.9±68.21）2） 127.1±58.81）2）

CPB结束1 h至CPB结束6h，两组肺泡动脉血氧分压差均较麻醉诱导前时明显升高（P＜0.05），两组数值均在CPB结束3 h时达高峰，两组肺泡动脉血氧分压差于麻醉诱导前时无统计学差异；U组CPB结束1h至CPB结束6 h的肺泡动脉血氧分压差均明显低于 C组（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者不同时点肺死腔率（VD/VT），肺泡动脉血氧分压差（A-aDO2）的测定比较（n=20，±s）

表2 两组患者不同时点肺死腔率（VD/VT），肺泡动脉血氧分压差（A-aDO2）的测定比较（n=20，±s）

注：1）与 T0比较，P＜0.05；2）与C组比较，P＜0.05

组别 麻醉诱导前 CPB结束1hCPB结束3hCPB结束6hVD/VT（%）对照组 0.39±0.12 0.69±0.111） 0.61±0.151） 0.56±0.141）乌司他丁组 0.41±0.12 0.53±0.151）2） 0.52±0.121）2） 0.42±0.111）2）A-aDO2（mmHg）对照组 51.58±25.24132.78±61.121）153.42±51.231）113.27±38.541）乌司他丁组 48.95±25.46 88.93±44.951） 112.57±54.281）70.63±36.151）

3 讨论

TNF-α是体外循环术后炎症反应过程中释放最早，同时也是最重要的内源性介质之一，既可损伤血管内皮细胞，又可诱导产生IL-6等其他炎性因子。TNF-α在导致炎症过程中具有启动作用和触发作用[3]，是决定患者肺功能的主要因子，在细胞因子网络中起关键作用，主要由单核巨噬细胞系统产生，感染等因素可刺激其表达释放增加，在循环中较早出现并迅速达到高峰。TNF-α能引起全身炎症反应综合征，同时TNF-α诱导单核巨噬细胞产生IL-8，而后者的主要功能是趋化和激活中性粒细胞，使之释放大量活性氧自由基、蛋白水解酶、脂类介质及细胞因子，这些因子共同引起严重肺损伤，导致肺功能下降[1～3]。TNF-α可直接损伤血管内皮细胞，免疫黏附，微血栓形成，以及激活多形核粒细胞产生多种活性物质，导致组织器官损伤[5]。有学者在体外循环期间使用TNF-α抗体，发现其可提高术后肺动态顺应性，降低肺源性TNF-α的释放，抑制肺内炎性细胞的聚集，具有肺保护作用[4～6]，许多临床研究发现，体外循环术后TNF-α血浆水平明显增高，暗示TNF-α与体外循环术后心肺功能障碍密切相关。本研究结果显示，T1至T5两组患者TNF-α浓度均较T0明显升高（P＜0.05），两组均在T2时达高峰，说明CPB过程促发了大量TNF-α的释放。另外，TNF-α能诱导血管内皮细胞表达黏附分子，并诱导起到上皮细胞和中性粒细胞合成IL-8，还可增强中性粒细胞的细胞外蛋白分解作用，促进炎症反应，血管生成和组织纤维增生，造成气道重塑狭窄，使FVC、FEV1降低，这与本研究中肺功能降低和TNF-α升高呈显著负升高相一致。

A-aDO2与VD/VT反映血液从肺泡摄取氧的能力，受通气/血流比、肺弥散功能及通气状况的影响，其变化与肺功能状况明显相关，是判断换气功能正常与否的一个重要指标。A-aDO2与VD/VT增加，说明换气功能障碍。TNF-α即能诱导血管内皮细胞表达黏附分子，还能诱导上皮细胞和中性粒细胞合成IL-8，同时还可增强中性粒细胞的细胞外蛋白分解作用，促进炎症反应，血管生成和组织纤维增生，造成气道重塑狭窄，使A-aDO2，VD/VT增加，这与本研究中肺功能降低和TNF-α升高呈正相关相一致。本研究发现，两组患者CPB结束1h至CPB结束6h，各时间点A-aDO2、VD/VT水平均较麻醉诱导前明显升高（P＜0.05），提示CPB过程导致了急性肺损伤，进而影响肺功能。

乌司他丁具有抑制多种蛋白、糖及脂类的水解酶的活性，通过抑制炎症介质的过度释放及改善微循环和组织灌注的药理作用，在CPB中保护机体免受全身炎症反应的损伤[8]。研究发现，乌司他丁对由于CPB介入而导致的各种蛋白酶及炎性介质对机体的损伤有明显的抑制作用[10～11]。应用乌司他丁后能明显抑制TNF-α的过度释放，抑制中性粒细胞在肺内大量聚集，从而抑制中性粒细胞脱壳粒作用，减轻肺血管的炎性反应引起的组织水肿，肺泡出血，降低A-aDO2与VD/VT的值，最终纠正肺的通气血流比例失调，提高肺泡氧合功能，保护CPB所致肺损伤。

本研究结果显示，U组T1至T4时TNF-α的浓度均明显低于C组（P＜0.05），说明乌司他丁在CPB过程中可明显抑制TNF-α的过度释放。本研究还发现，U组在T3至T5各时间点VD/VT和A-aDO2均明显低于C组，与C组比较差异有显著性（P＜0.05），提示应用乌司他丁能抑制TNF-α升高，纠正肺的通气血流比例失调，提高肺泡氧合功能，减轻肺损伤，保护了肺功能。

总之，乌司他丁能明显减轻心脏瓣膜置换术患者围术期TNF-α的过度释放，减轻体外循环所致的急性肺损伤，降低肺泡动脉氧差，对改善肺氧合保护肺功能有一定的作用。

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