系统性红斑狼疮继发嗜血细胞综合征1例

陈柏叡，郭 静，仲少敏，倪春雅，赵 邑，李若瑜

临床资料

患者，女，27岁。主因面部皮疹2年，伴发热1周，于2008年9月12日来我科就诊。患者2年前无明显诱因左下眼睑出现红色斑疹，无痛痒，面积渐增大；2个月后，右面颊部又出现一硬币大小暗红斑，表面鳞屑，伴全身乏力，否认关节痛、腹痛、口腔溃疡及光敏史等，遂于我科门诊查抗核（ANA）抗体1∶1280，抗双链DNA（ds-DNA）抗体（-），抗nRNP（+），抗 Sm（-），尿蛋白（-），血常规 WBC 2.88×109/L（4～10×109/L），PLT 91×109/L（100～300×109/L），红细胞沉降率（ESR）30mm/h（15～20mm/h），诊断为“系统性红斑狼疮”。予强的松片30mg口服1次/d、羟氯喹片0.2g口服1次/d，长期服用并缓慢减量，1年前强的松片减至10mg口服1次/d，左下眼睑皮疹消退，期间复查白细胞始终低于4×109/L。本次发病为1个月前，患者自觉乏力、咽部异物感，复查血清补体C3 2.3mg/dl（60～150mg/dl），C4 0.1mg/dl（12～36mg/dl），IgA 426g/L（0.76～ 3.9g/L），ds-DNA 377 IR/ml（0～ 100 IR/ml），WBC 2.41×109/L，未予特殊处理；1周前出现发热，体温38.5℃～39.5℃，遂将强的松片改为强的松龙片60mg口服1次/d，羟氯喹片加量至0.2g口服2次/d，症状无缓解。体格检查：未触及浅表淋巴结肿大，心肺腹未见异常。皮肤科情况：双面颊部、双手掌片状弥漫性潮红（图1），表面无鳞屑，双手掌指腹部散在粟粒大小红斑，无鳞屑。辅助检查示：WBC1.88×109/L，EO% 0（0.01～ 0.05%），NE 1.24×109/L（1.4～ 6.5×109/L），LY 0.52×109/L（1.0～ 3.3×109/L），ESR 55mm/h（0～20 mm/h），ALT 61IU/L（0～ 40 IU/L），AST 62IU/L（0～ 40 IU/L），LDH 381IU/L（119～229 IU/L），HBDH 353IU/L（90～250IU/L）；转铁蛋白2.25 mg/L（0～1.9 mg/L），血清铁蛋白＞1500 ng/ml（10.0～292.0 ng/ml），总铁结合力 80.91 μmol/L（54～77 μmol/L），血清铁 4.7 μmol/L（50～ 175μmol/L）；ANA 阳性（颗粒型）1∶3200，nRNP（+），Sm（+），SS-A（+），ENA 谱（-），IgA 4.39 g/L，补体C3 0.30g/L，补体C4 0.08g/L；尿蛋白（++），隐血或红细胞微量，高倍镜下红细胞4个；胸片检查未见异常。诊断为系统性红斑狼疮活动期。予甲强龙片250mg/d静点5日治疗，同时每日静点丙种球蛋白10g及重组人粒细胞集落刺激因子150mg，仍反复发热。因患者血象白细胞、红细胞及各细胞分类计数均明显减少，考虑存在嗜血现象，查巨细胞病毒 DNA（CMV-DNA） 和 EB 病 毒 DNA（EBV-DNA）均示阴性，多次血培养结果未见细菌感染，行骨髓穿刺检查示WBC、PLT减少，骨髓增生不良，易见嗜血细胞（图2a-2c），未见巨核细胞。为预防患者感染予以隔离并阿昔洛韦注射液250mg静点1次/d，将甲强龙改为强的松龙片25mg口服2次/d及利血生片20mg口服3次/d，反复输注新鲜血小板。经治疗，患者发热症状于约3日后逐渐下降至正常体温，复查血常规恢复至WBC 7.07×109/L，最后诊断为“系统性红斑狼疮继发嗜血细胞综合征”。给予阿莫西林胶囊0.4g口服2次/d，甲强龙片40mg口服2次/d，环孢霉素片350mg口服1次/d，持续治疗半个月后，患者出现面部、四肢水肿，皮肤多发瘀血瘀斑，口腔多发溃疡，并出现血压升高、血糖及转氨酶增高、消化道不适等药物性损害，血常规三系减低，血浆半乳甘露聚糖检测（GM试验）明确诊断为肺部烟曲霉感染。给予伏立康唑片400mg口服1次/d，并调整泼尼松、环孢素A及各项保护胃粘膜、补钾、钙剂等药物治疗，感染症状有所缓，激素逐渐减量至甲强龙片口服20mg/d，环孢霉素片100mg/d，出院时，病情控制稳定。嘱患者定期复查感染、肝功、电解质及血糖情况，但患者转诊于外院后失访。

讨论

嗜血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）分成原发性（家族性）和继发性两类[1]。家族性嗜血细胞综合征（family hemophagocytic syndrome，FHS）是一种少见的常染色体隐性遗传病。患儿出生时正常，多于6～12个月时突然高热、黄疸、出血、肝脾肿大，实验室检查全血细胞减少、肝功能受损、凝血酶原时间延长、白蛋白降低、骨髓增生活跃、嗜血组织细胞增多。另一类是由肿瘤或感染所致的继发性嗜血细胞综合征，其又可分为恶性肿瘤相关性嗜血细胞综合征（maligant associated hemophagocytic syndrome，MAHS）和感染相关性嗜血细胞综合征（infection associated hemophagocytic syndrome，IAHS）两种。与SLE相关的HPS[2]属于继发性嗜血细胞综合征，分为①狼疮急性活动时并发的HPS；②免疫抑制剂治疗下无狼疮活动、与感染相关的HPS。

IAHS发病年龄多较早[3]，从新生儿至18岁发病，50%在3岁以内，28%于1岁以内，新生儿极少见。病原有病毒、细菌和真菌，亦有支原体、立克次体、结核杆菌、杜氏利什曼原虫等。病毒以EB病毒及微小病毒B19最常见。嗜血细胞综合征的诊断标准[4]：①发热超过1周，体温≥38.5°C；②肝脾肿大，伴全血细胞减少，累及≥2个细胞系，骨髓增生异常或增生减少；③肝功能异常及凝血障碍，纤维蛋白原（FIB）≤1.5g/L；④嗜血细胞占骨髓有核细胞的2%以上或（和）累及骨髓、肝脾、淋巴结及中枢神经系统的细胞学改变，血清铁蛋白常显著增高，是疾病活动性的一个重要指标。此外，HPS患者还应与恶性组织细胞增生症及朗格汉斯细胞增生症相鉴别[5]。本例患者既往有系统性红斑狼疮病史，在原有疾病的基础上继发了整个系统的损害，除未触及肝脾肿大外，均符合嗜血细胞综合征诊断条件，而此次发病前有明确的狼疮活动，且多次血培养表现为阴性，故考虑为狼疮急性活动时并发的HPS。本病临床症状表现严重，且可能因为治疗用药因素出现许多药物相关的副作用，造成诊断以及治疗上的困难。

HPS的预后取决于其原发病类型，据文献报道IAHS死亡率为20%～40%，非IAHS几乎100%死亡[6]。对HPS的治疗方法[4]包括有化疗，如依托泊苷（VP-16）以及系统使用糖皮质激素、环孢素A、长春新碱等免疫疗法，尚有较多文献报道[7]，用大剂量丙种球蛋白的治疗。原发性HPS的根本治疗是同种异体造血肝细胞移植，而继发性HPS的原发病治疗极为重要，轻者控制原发病和加强支持治疗可康复。本例患者采用糖皮质激素、免疫制剂及抗感染联合治疗，仍反复出现血象三系减低症状，并出现长期使用糖皮质激素的副作用，对症治疗持续随访中。

[1]诸福棠. 实用儿科学 [M]. 6版. 北京:人民卫生出版社, 1997:2466-2467.

[2]Papo T, Andrc MH, Amoura Z, et al. The spectrum of reactive hemophagocytic syndrome in systemic lupus erythematosus [J].J Rheumatol, 1999, 26 (4):927-930.

[3]李文益. 儿科学新理论新技术 [M]. 北京:人民卫生出版社,2002:344-347.

[4]Kaito K, KobayashiM, Katayama T, et al. Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases [J].Eur J Haematol, 1997, 59(4):247-253.

[5]王丛笑. 成人嗜血细胞综合征1例文献复习 [J]. 医学综述. 2008,14(12):1893-1894

[6]王学文. 嗜血细胞综合征研究进展 [J]. 国外医学输血与血液学分册, 1998, 21(6):353-356.

[7]Erduran E, Gedik Y, Sen Y, et al. Successful treatment of reactive hemophagotcytic syndrome with cyclosporine A and intravenous immunoglobulin [J]. Turk J Pediatr, 2000, 42(2):168-170.