阿托伐他汀对血脂正常慢性肾炎影响的临床研究

董志强

（四川省内江市第一人民医院药剂科，四川 内江 641000）

他汀类药物又称为HMG-CoA还原抑制剂(3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzyme A Reductase Inhibitors)，是最为经典和有效的降脂药物，主要是因为它具有有效的降脂作用；近年大量的动物实验和临床试验表明他汀类药物具有非依赖降脂的肾保护作用，可降低血压，减少肾小球的损伤，而这种作用并非依赖于血脂的下降[1]。国内外的最新研究证实炎症影响细胞水平的胆固醇稳态是加速脂质介导肾损害的关键[2]。本研究使用阿托伐他汀治疗血脂正常慢性肾小球肾炎早期患者，验证他汀类药物非依赖降脂的肾脏保护作用[3]，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2008年1月-2009年7月门诊及住院90例病例，中年慢性肾小球肾炎患者均符合《实用内科学》第12版的慢性肾小球肾炎的诊断标准并排除糖尿病、原发性高血压等继发性肾小球疾病，男性65例，女25例，年龄（45±10）岁，病史均超过2年，临床表现以蛋白尿，血尿，血脂正常，并伴有轻、中度高血压，伴或不伴有不同程度的水肿，肾功能轻度受损，无贫血，尿蛋白在1～3g/d。随机分为3组：对照组，男22例，女8例；阿托伐他汀组，男23例，女7例；辛伐他汀组，男20例，女10例。两组血清白蛋白、血脂、平均动脉压、空腹血糖、肝功能等差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

各组患者均采用慢性肾小球肾炎基本治疗原则，给予改善肾血流量，控制血压，根据情况给予免疫抑制剂，糖皮质激素，根据情况给予中药治疗。治疗组在常规治疗的基础上服用阿乐(阿托伐他汀，北京嘉林药业股份有限公司生产)20 mg，每晚顿服，疗程为6个月，每月随访1次；辛伐他汀组给予辛伐他汀（涿州东乐制药有限公司）20 mg，每晚顿服，观察治疗前及治疗后测出Cr、BUN、GFR、U-pro各指标情况。

1.3 观察指标

观察治疗前后的Cr、BUN、GFR、U-pro各指标情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗作用

2.1.1 降脂作用 三组治疗6个月前后，TC、TG、LDL-C、HDL-C下降均不明显，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.1.2 降低蛋白尿作用 治疗前后，阿托伐他汀组尿蛋白显著下降，与对照组、辛伐他汀组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。辛伐他汀组下降不明显，与对照组差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.1.3 肾脏保护作用 治疗后阿托伐他汀组与治疗前比较Cr、BUN显著下降，GFR显著增加，与对照组、辛伐他汀组比差异均有统计学意义（P＜0.05）。辛伐他汀组Cr、BUN下降不明显，GFR增加不明显，与对照组差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 2。

2.2 不良反应

中老年慢性肾小球肾炎患者对阿托伐他汀具有良好的耐受性，未出现肝功能异常，横纹肌溶解症等明显的不良反应。

表1 3组血脂指标变化情况(±s)

表1 3组血脂指标变化情况(±s)

组别时间 T C（m m o l/L）T G（m m o l/L）L D L-C（m m o l/L）H D L-C（m m o l/L）对照组阿托伐他汀组辛伐他汀组前后前后前后4.0 1±0.6 5 4.0 5±0.5 0 4.0 2±0.6 5 4.0 0±0.5 6 4.0 1±0.5 5 4.0 0±0.5 5 1.2 0±0.3 5 1.1 7±0.2 2 1.3 0±0.2 8 1.2 0±0.3 0 1.2 5±0.2 6 1.2 0±0.1 8 3.0 1±0.1 5 2.9 0±0.1 0 3.1 2±0.0 5 2.9 8±0.1 5 3.1 0±0.1 5 2.9 5±0.1 0 1.1 5±0.1 5 1.0 9±0.2 5 1.0 7±0.1 9 1.0 5±0.1 5 1.1 0±0.2 2 1.0 8±0.2 2

表2 3组肾脏相关指标变化情况(±s)

表2 3组肾脏相关指标变化情况(±s)

注：*与治疗前比较P＜0.05，#与阿托伐他汀组治疗后比较P＜0.05。

组别 时间 C r（μ m m o l/L）B U N（m m o l/L）G F R（m L/m i n）U-p r o（g/d）对照组阿托伐他汀组辛伐他汀组前后前后前后1 9 0.6±3 0.5 1 8 5.0±3 8.5#1 8 0.0±3 0.5 1 5 0.7±3 8.5*1 8 2.0±3 0.5 1 7 0.5±3 8.5#8.5 7±2.1 6.9 8±2.1#8.4 5±2.5 5.7 3±2.2*8.3 5±2.6 6.5 0±2.5#7 9.4±8.0 8 0.4±1 2.0#7 5.6±8.1 8 2.5±1 2.0*7 8.5±8.2 8 3.5±1 0.0#2.4 8±0.4 5 2.1 8±0.3 5#2.4 9±0.4 5 1.5 8±0.2 5*2.5 0±0.3 5 2.0 0±0.3 5#

3 讨论

慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis,CGN)简称慢性肾炎，是指尿液异常(蛋白尿或血尿)呈慢性(至少一年以上)经过的肾小球疾病的总称[4]，其病情时轻时重，迁延，渐进性可发展为慢性肾衰。许多医生受传统观念的影响，认为慢性肾小球肾炎早期并未出现高血脂或血脂异常现象，不需用降血脂药物。目前研究表明，早期使用他汀类药物可以更好地延缓疾病的发展，改善肾脏功能。他汀类药物是通过抑制肝脏内胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶的活性，减少甲羟戊酸的合成，使血总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量下降，而达到降低胆固醇水平。近期研究证实，他汀类药物有许多非降脂依赖作用的肾脏保护作用[5]，可能机制如下：①通过抑制肾组织细胞生长因子表达，如转化生长因子-β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等，减轻肾小球的肥大及防止肾脏纤维化的形成，从而减少蛋白尿的排泄。②通过调节细胞增殖/凋亡平衡以及由GTPases∕Ras超家族介导的细胞内信号传递，从而抑制系膜外基质沉积及免疫抑制等作用来保护残肾功能，延缓肾脏病变的进展，近期研究证实，他汀类药物有许多非降脂依赖作用的肾脏保护作用[6]；③通过抑制多种炎症介质合成和分泌，如血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间黏附分子 -1(ICAM-1)、白介素 -6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)等，从而改善肾脏病理变化[2]。还有人认为，他汀类药物是通过降低血液中的LDL水平，减少肾脏系膜区和小管间质中脂质蛋白的沉积，同时降低肾小球毛细血管袢内压，改善肾脏局部异常的血液流变学指标，且可以通过降低体循环的血脂水平，间接地对肾脏产生多方面的保护作用[7]。

本文两药物治疗组中，阿托伐他汀组Cr、BUN、U-pro下降明显，GFR增加明显，辛伐他汀组变化不显著。Economides等[8]等研究人员发现，辛伐他汀可通过改善肾血管内皮细胞功能、抑制血小板血栓形成、抑制炎症等机制来减轻肾脏血管损伤，从而保护肾脏功能[9]，这说明辛伐他汀仍有肾脏保护作用，但与阿托伐他汀相比作用较弱。许多研究认为，其他他汀类药物对无高脂血症的动物模型亦可起到肾保护作用[10]。氟伐他汀也可以减少肾小球内足细胞的伤害[17]。Nakamura等[11]在慢性肾小球肾炎中应用西立伐他汀，除能改善高脂血症和减少蛋白外，并能明显减少尿中足细胞数量，后者是急性肾小球损伤的重要标志。他汀类抑制了肾小管细胞对管腔内蛋白的重吸收，在一定程度上减轻了肾小管间质的炎症反应[12-13]。在不同肾脏病中预防性应用他汀类药物可减少急性衰竭发生及肾衰竭持续时间[14]。Fried等[15]对13项小规模前瞻性临床研究的荟萃分析显示，他汀类药物延缓肾小球滤过率的下降速率，减轻蛋白尿，延缓向晚期肾脏疾病(ESRD)的进展。最近国内研究发现，在中老年慢性肾小球肾炎患者的治疗中，阿托伐他汀调脂不明显，但使尿蛋白C反应蛋白显著减少，由此可见，他汀类药物具有非依赖降脂的肾脏保护作用[16]，但阿托伐他汀作用相对较强。

本临床研究表明，通过6个月阿托伐他汀药物的治疗后，血脂正常的慢性肾小球肾炎患者，血肌酐，尿素氮，肾小球滤过率及尿蛋白均有明显减轻，肾功能得到显著改善，延缓了肾炎病情的发展。其机理可能与他汀类降低血胆固醇而且抑制甲羟戊酸代谢产物的合成，抑制细胞内信号传导，抑制细胞增殖，促进其凋亡，并调节细胞因子和生长因子的合成，减少细胞外基质合成并促进其降解，从而产生肾保护作用有关[18-19]。他汀类药物的非依赖性降脂作用还有待于大规模多中心随机对照临床试验来加以证实。

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