肝癌行经皮肝穿刺射频治疗的疗效及其影响因素分析

王能 钱国军 沈强 盛月红

肝癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，我国为肝癌高发地区，肝癌的死亡率很高，预后很差，手术切除一直是肝癌治疗的首选治疗手段 ,能提供较好的远期疗效。但是由于肝癌手术切除受各种条件限制，只有小部分肝癌患者能够获得手术机会。近年来,许多微创的局部治疗应用在肝癌的治疗上，并取得了一定的疗效。经皮肝穿刺高频介导热治疗(High-frequency induced thermotherepy，HiTT)是近年来新兴的一项微创外科技术，是射频消融治疗（Radiofrequency ablation,RFA）的一种。作为肝癌局部治疗的一种，肿瘤的毁损率和患者的生存率受各种复杂因素的影响。2006年2月至2007年8月期间，我们采用高频介导热治疗经皮肝穿刺消融肝癌患者共127例，本文探讨了HiTT治疗肝癌疗效及安全性和临床意义，并将分析影响患者生存率的各项因素，指导临床治疗中选择合适患者进行治疗，从而提高疗效及患者生存率。

l 资料和方法

1.1 一般资料

肝癌患者共127例，其中男性102例，女性25例，年龄为29～80岁，平均为51.6岁；原发性肝癌109例，转移性肝癌18例；127例患者中，单发肿瘤110例，2个肿瘤12例，3个肿瘤以上5例，行射频治疗肿瘤总数为149个，肿瘤直径最大为6.4cm，最小为1.1cm，直径≤3cm的肿瘤有102个；直径大于3cm的有47个。肝功能Child-Pugh A 105例，Child-Pugh B22例；32例患者采用连续硬膜外麻醉，95例采用利多卡因局麻+静脉应用曲马多麻醉，术中同时实时检测患者血压、脉搏、血氧饱和度、呼吸、心电图等。

1.2 仪器及设备

使用高频介导热治疗系统 (High-frequency induced thermotherepy，HiTT)，采用15G电极针，每支针无端孔但有8个侧孔，针的直径1.2mm，长15～20cm。高频消融仪(berchtold medizin-elektronik tut-tlingen，Germany)在计算机支持下可提供必要的射频能量。消融仪最大输出功率为60w，它具有可随时调节输出功率的功能，这样就可使机器保持在一个低阻抗状态 (100～350欧姆)，阻抗的大小可随时监控[1]。还有生理盐水注射灌注泵及日立公司生产的EUS-405型多普勒超声仪。

1.3 方法

术前给予100mg哌替啶及654-2 10mg肌肉注射作为基础麻醉，首先以B超探头行肿瘤术前定位，按需摆体位，在B超引导下选择进针点，将消融电极针经皮穿刺肝内肿瘤，并将针尖置于肿瘤底部，开启生理盐水微泵，注入速度20ml/10min，开启射频治疗仪，输出功率60W，根据肿瘤大小消融时间6～20min，针尖持续灌注0.9%生理盐水溶液20～60ml。所有患者定期随访，复查CT或MRI观察肿瘤有无灭活及复发，监测AFP变化，观察有无近期及远期并发症及不良反应。

1.4 统计学处理

设置并选择9项可能对射频治疗生存期产生影响的客观因素，并对其量化赋值(表1)，通过SAS软件运用逐步回归法进行COX回归分析探索肝癌术后生存时间的影响因素，采用Log—rank检验进行单因素影响因素进行分析，随访患者生存时间，生存时间以月计算，统计分析各项因素对患者生存期的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

127例患者共149个病灶行PRFA治疗，根据术后40天CT或MRI判断直径≤3cm的102个瘤体，93个完全毁损，热毁损率为91.2%；直径大于3cm的47个瘤体中33个瘤体完全毁损，热毁损率为70.2%。术后6月、12月、18月、24月累计生存率分别为98.4%、92.1%、87.4%、86.6%。本组患者术后发生严重并发症共3例，其中1例于术后第3天发生穿刺道出血，经抢救无效死亡；1例穿破膈静脉出血，经开腹止血抢救成功；1例发生胆道损伤，行ERCP后好转。术后所有患者均出现肝功能损伤，表现为转氨酶明显升高，加强保肝治疗后，术后1周后基本恢复正常。术后所有患者出现不同程度肝区疼痛，当肿瘤靠近肝包膜时，疼痛尤为明显。127例患者有91例在术后第2天开始发热，给予抗感染、退热等治疗后，于3～5天缓解。

表1 肝癌的预后影响因素及量化值

表2 影响患者生存期多因素COX模型回归变量表

通过SAS软件运用逐步回归法进行COX回归分析探索肝癌术后生存时间的影响因素，结果见表2：

从协变量X3（肿瘤诊断）来看，其对应的回归系数为1.7，标准误为0.55，P值为0.0021，说明该协变量对生存时间有影响。其对应危险度为5.474，说明转移性肝癌和原发性肝癌相比，病人死亡的风险为5.474倍。同理，协变量X9（术后6个月肿瘤灭活情况）也对生存时间有影响，并且带瘤和灭活相比病人死亡的风险更大。

分别对肿瘤个数（X7）根据其多少进行生存曲线比较的log-rank检验，结果显示肿瘤个数对术后生存时间产生一定影响（x2＝11.7873，P＝0.0028）见图1；对肿瘤诊断（X3）进行生存曲线比较的log-rank检验，结果显示其对术后生存时间产生一定影响（x2＝25.5709，P＜0.0001）见图2；对术后六个月肿瘤灭活情况（X9）进行生存曲线比较的log-rank检验，结果显示其对术后生存时间产生一定影响（x2＝10.8057，P=0.0010）见图3。但还不能认为AFP高低（x2＝1.9438，P=0.1633）、肝功能CHILD高低（x2＝1.4665，P＝0.2259）以及肿瘤直径大小（x2＝1.5095，P＝0.2192）对术后生存时间产生影响。

3 讨论

肝癌是目前人类常见的恶性肿瘤之一，高发病率和高死亡率是威胁人类生命的一个重要问题。我国是原发性肝癌的高发国家，肝脏又是多种消化道肿瘤的转移器官，虽然外科手术切除肝脏肿瘤是迄今为止首选的治疗方法，但是有根治性切除机会的患者并不多。自1993年Rossi等[2]首先采用射频消融(radiofrequencyablation，RFA)治疗肝癌以来，因其安全微创、简单实用、疗效显著而备受关注，现已成为肝癌治疗领域的一个重要手段和热点[3-5]，是当今小肝癌治疗的研究重点之一[6]。

国内外较多文献对影响射频消融治疗肝癌的疗效及局部复发率的相关因素作了报道，对生存期影响因素的分析将有助于RFA治疗适应证的选择以及提高疗效。Horit[7]等研究认为肿瘤大小、位置与局部复发有关。谢晓燕等[8]研究认为3cm以下的结节的治疗效果最好，当病灶位于S7段近膈顶处影响穿刺或位于大血管旁由于大血管的散热导致了肿瘤易于残留。国内严昆等[9]研究172例原发性肝细胞癌患者射频消融预后因素分析，提示UICC的肝癌分期是影响预后的重要因素。根据UICC分期标准，首发癌1 16例半年、1年、2年、3年的生存率分别为：I期和Ⅱ期(33例)达 96.7%、92.3%、81.6%、65.3%；Ⅲ期和Ⅳ期(83例)为91.2%、76.3%、56.6%、51.4%；I和Ⅱ期与Ⅲ和Ⅳ期之间差异有统计学意义。

本组资料分析了可能影响患者生存期的9个因素，发现以下3个因素与生存率相关：肿瘤数目(P=0.0028)、肿瘤诊断(P=0.0021)和术后六个月肿瘤灭活情况(P=0.0267)。而与性别、年龄、肝功能Child分级、AFP值、肿瘤大小、是否术后复发（P＞0.05)无明显相关性。

Ikeda等[10]报道经影响肝癌射频治疗预后的多因素分析，提示肿瘤数目是影响患者生存期中最显著的因素。多发性肝癌可能是多中心起源或者已经发生肝内转移，行超声引导下经皮肝穿刺对多个肿瘤进行射频消融治疗，治疗的先后会产生相互的影响，从而影响肿瘤的毁损率，增加了复发的风险。

本组资料显示，射频术后6个月无瘤生存对于总的生存率存在显著性差异。射频消融能否覆盖肿瘤边缘1cm的区域对于局部的复发率有很大的影响，而肿瘤是否有局部复发及肝内转移一般在6个月内可以明确[11,12]。有资料显示：60%以上的肝细胞癌向肉眼可见的边界外浸润1cm[13]。而50%的结肠癌肝转移向肉眼可见的边界外浸润1cm[14]。术后30天的影像学检查（CT或MRI）尚不能发现是否有局部复发或肝内转移。本资料提示射频治疗后6个月内是否出现肿瘤局部或另位复发是肝癌患者生存期的影响因素之一。

Livraghi等[15]研究统计分析提示肿瘤大小是否超过5cm及肿瘤有否浸润均为判断治疗效果相关因素。因本组资料肿瘤大小以是否大于3cm区分，故未能得出相应结论。Bowels等[16]认为Child-Pugh肝功能分级与肿瘤的局部复发有明显相关性，由于本组资料内患者均为Child-Pugh A和B，两者无明显差异。肝功能一定程度上反映了肝硬化程度，肝硬化再生结节的癌变及肝功能的失代偿是影响患者肿瘤复发和预后的重要因素。

Montorsi M等[17]研究表明较高AFP水平（大于200ng/ml）反映肿瘤细胞分化程度及向周边浸润的程度，AFP水平较高与局部复发有相关性。但由于原发性肝癌有30%～40%患者AFP小于200ng/ml，应用AFP评价患者生存率有局限性。本组有一部分转移性肝癌患者，故未能得出相应结论。

本组资料显示，转移性肝癌与原发性肝癌的生存率存在显著性差异。主要是转移性肝癌患者一般经过手术、化疗及其他局部治疗后，全身各器官存在潜在性风险，转移性肝癌的生存期以行射频治疗为计算其生存期的起点，射频前已经生存的时间不能计算生存期。所以与原发性肝癌相比，转移性肝癌的生存期明显缩短。

近年来，国内外有多篇文献报道了影响肝癌射频消融治疗效果的相关性因素以及所面临的问题，射频治疗术后局部复发及远处转移是影响患者生存时间的首要因素。针对这些因素，如何制定合适的适应证，术前严格筛选病人，改进手术方法、技巧及应用先进技术，术后正确评价疗效等方面需要进一步的研究和完善。

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