20例肝细胞癌伴同时性多原发性恶性肿瘤的临床病理特点

俞花 朱珍 陆新元 董辉 赵骞 冼志红 丛文铭 吴孟超

第二军医大学东方肝胆外科医院病理科，*肝外科，上海 200438

多原发性恶性肿瘤(multiple primary malignant neoplasms，MPMN)是指同一患者同时或先后发生2个以上不同组织学类型的原发性恶性肿瘤，可累及多个组织器官。流行病学资料显示，暴露于对多器官均具有致癌作用的致癌因素，或先后接触不同类型的致癌因子，都可能导致MPMN的发生［1］。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，据WHO于2005年的统计，全世界每年新增HCC患者62万，每年约59万人死于HCC，其中我国约为20～30万人［2］。随着临床诊治水平的不断提高，HCC伴随肝外原发性恶性肿瘤(extrahepatic primary malignant neoplasms，EHPM)的病例偶有报道［3-5］。本研究总结了目前文献中单中心最大系列的一组20例经手术切除的同时性HCC-EHPM病例，对其临床病理特点、诊断和鉴别诊断要点、治疗方式和预后等进行了分析和讨论。

1 对象和方法

1.1 病例来源

复阅第二军医大学东方肝胆外科医院病理科2005年2月—2010年7月间存档资料，从9 113例连续性手术切除的HCC患者中筛选出20例同时切除EHPM的病例，总发生率为0.22%，全面复习相关的临床病理资料。由于本科数据库中未完整收录在不同医院手术治疗的异时性HCC-EHPM病例，故异时性HCC-EHPM病例未包括在本研究中。

1.2 病理检查

标本经4%中性甲醛液固定，常规脱水浸蜡，石蜡包埋组织做连续病理切片，常规HE染色，同时行免疫组化EnVision二步法标记，DAB显色。根据不同肿瘤类型选择相应的抗体进行标记，例如HCC的一线抗体有：Hep Par-1、GPC-3、CD34和多克隆性CEA等［6］，胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)的抗体有CD117、SMA和Vimentin等，其他抗体将根据EHPM的发生部位和组织学类型特点加以选择［7］。1.3 诊断标准

参照目前公认的Warren和Gates的MPMN诊断标准：⑴每一种肿瘤须经组织学证实为恶性；⑵每一种肿瘤发生在不同的部位或器官；⑶每一种肿瘤的组织学类型、细胞学形态和免疫组化表型完全不同；⑷能够从临床、影像学和病理学上完全排除其中一个肿瘤是另一个肿瘤转移的可能性；⑸在6个月内发生的HCC-EHPM为同时性MPMN，超过6个月为异时性MPMN［3］。

2 结 果

2.1 临床表现

在20例HCC-EHPM患者中，男性19例，女性1例，年龄43～68岁，平均(55.6±8.1)岁(表1)。所有病例均以HCC为首诊肿瘤，其中15例(75%)出现HCC的一般临床症状，主要表现为右上腹痛、腹部不适、恶心和返酸等，无明显第二癌特征。19例(95%)有乙型肝炎病毒(HBV)感染史；8例(40%)血清AFP＞20 μg/L，4例(20%)血清CA19-9＞39 U/mL，3例(15%)血清CEA＞10 μg/L。在20例EHPM中，14例(70%)为HCC术前检查时偶然发现，6例(30%)为在HCC手术时偶然发现。

2.2 病理特点

20例HCC均为单结节性肿瘤，瘤体直径＜3 cm者3例(15%)，＞3 cm者17例(85%)，Edmondson-Steiner分化Ⅱ级者5例，Ⅲ级者15例，肝硬化合并率为50%(n=10)；20例EHPM也均为单结节性肿瘤，以消化系统肿瘤最为常见，共17例(85%)，其中胃癌8例、GIST 5例(胃GIST 2例，十二指肠GIST 3例)、结直肠癌2例，食管癌和胆囊癌各1例；无功能性肾上腺皮质癌2例，肾癌1例(图1)。各肿瘤的病理诊断均得到免疫组化证实。

2.3 治疗及随访

20例HCC-EHPM均采用根治性手术切除治疗，术后行肝动脉栓塞化疗5例，联合放疗1例。除4例失访和4例因非肿瘤性原因死亡外，其余12例患者的中位生存时间为17个月(1～52个月)，其中1例(8.3%)HCC合并胃底腺癌的患者于术后第50个月死于胃癌复发，其他11例患者仍在随访中(表1)。

3 讨 论

随着肿瘤临床诊疗水平的不断提高和对MPMN的重视，MPMN的诊断率有所提高［1，8］。国外报道HCCEHPM的发生率为1.0%～25.7%不等［3，8-10］，国内为3.1%～5.0%［4-5］。本组HCC-EHPM患者虽然为目前文献报道中单中心最大的一组病例，但0.22%的总发生率仍明显低于文献报道的平均水平，我们认为这可能与本单位作为肝胆外科专科医院收治肝癌患者的基数较大，以及本组病例没有包括异时性HCC-EHPM的病例有关。有文献报道MPMN的首发部位可多达18个，并有地区性差异［1］。美国的MPMN首发癌以膀胱肿瘤常见［1］，一些西方国家的HCC-EHPM以伴发泌尿生殖系统肿瘤(前列腺癌为主)和结直肠癌常见［3，7-8］。本组病例中EHPM以胃癌居多，占40%(8/20)，与Koide等［10］报道的日本HCC-EHPM常合并胃癌的情况类似。

本组HCC-EHPM属于不同系统的MPMN，其发病机制仍不明确，一般认为与患者同时存在多种致癌因素(肿瘤易感体质)有关，肝炎病毒感染、酗酒、接触有毒有害物质、家族遗传易感性、免疫功能低下(化疗或放疗)以及不良生活习惯等因素都有可能导致多中心性肿瘤的发生［1，2，9-13］。Fernández-Ruiz等［3］对18例HCC-EHPM患者的研究显示，HCC-EHPM组的丙型肝炎病毒(HCV)感染率高于单纯HCC组(62.5% vs 55.6%)。Bruno等［9］报道的5例HCC-EHPM病例中4例有HCV感染，1例有HBV感染。Nagao等［12］发现，在16例有HCV感染的口腔鳞状细胞癌患者中，10例(62.5%)发生MPMN。上述结果提示，HCV感染与伴或不伴HCC的MPMN发生有关。本组20例HCCEHPM中HBV感染率高达95%(19/20)，无HCV感染，证实本组HBV感染与HCC的发生有密切的关系。有报道认为，HBV或HCV的感染可能与肝脏原发性淋巴瘤的发生有关［14］，但是否与EHPM的发生有关尚需更进一步的分子生物学和流行病学的证据。考虑到本组EHPM在发生部位和病理类型上的差异，我们推测HCC-EHPM患者很有可能还存在其他的致瘤因素或发生路径。

MPMN的肿瘤组织学类型复杂多样，既可以是上皮性肿瘤，也可以是间叶性或淋巴造血系统肿瘤，HCC本身也有10余种组织学变异类型，而且肝脏还是许多恶性肿瘤转移的靶器官［15］，因而在HCC-EHPM诊断前，首先要排除肝脏转移性肿瘤，或HCC肝外转移的可能。为此，在实际工作中要依据组织病理学特点对HCC和EHPM进行认真的鉴别，必要时可借助于免疫组织化学或分子生物学检查以明确诊断。我们曾提出HCC的一线免疫组化标志物有：Hep Par-1、GPC-3、CD34和多克隆性CEA等［6］，而对EHPM的诊断则可根据其发生部位及组织学类型选择相应的免疫组化标志物［7］，如GIST常高表达CD117和SMA。在鉴别诊断时还需注意区分肉瘤细胞型或梭形细胞型、低分化或未分化型以及假腺管型等特殊组织学类型HCC发生肝外转移［15］。此外，随着分子病理学诊断技术的发展，还可以采用微卫星杂合性缺失(loss ofheterozygosity，LOH)等检测方法对HCC和EHPM之间在微卫星位点缺失模式上的差异进行对比分析，以判断两者之间在克隆起源上的异同［16］。

表1 20例HCC-EHPM患者的临床病理特点Tab.1 Clinicopathological characteristics of 20 patients with HCC-EHPM

美国的一组MPMN数据显示，HCC-EHPM患者 的5年相对生存率为10%［1］。有资料显示，在手术切除治疗病例中，异时性和同时性HCC-EHP M患者组别之间，以及HCC-EHPM与单纯性HCC组别之间的手术预后差异并无统计学意义［3-5，8，10］。黄灿等［17］报道，异时性HCCEHPM患者的3年和5年术后生存率均为64.9%，同时性患者3年生存率为35.6%，未做5年生存率统计。本组20例EHPM是在HCC术前检查或手术切除时偶然发现而一并切除的，因而多处于临床早期。除1例患者于术后第50个月死于EHPM复发外，目前尚无新的肿瘤复发和死亡病例，患者术后平均生存时间为(18.3±17.9)个月，最长的1例已生存52个月。由此表明，只要做到早期发现和及时采取根治性手术治疗，HCC-EHPM患者仍可望获得较长的生存期。

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