糖尿病女性的生育问题

利夫施茨 等

糖尿病女性的生育问题

利夫施茨 等

我们在对月经异常和不孕进行鉴别诊断时需考虑到1型糖尿病和2型糖尿病。糖尿病女性出现初潮延迟和更年期提前时可能造成生育期缩短。生育期发生的糖尿病与月经异常相关，如月经过稀和继发性闭经。研究发现，更好的血糖控制和预防糖尿病并发症可改善这些问题，并能增加生育率甚至使其接近正常人群。持续月经异常的女性，即使已经接受了合适的治疗，也仍需进一步完善相关检查如下丘脑-垂体-卵巢轴和激素检查、自身免疫性甲状腺疾病检查、抗卵巢抗体和雄激素过多症检查等。

引言

糖尿病困扰了成千上万的患者及其家庭。WHO估计全球已有超过1.8亿的糖尿病患者，而且到2030年，这一数字可能超过两倍。

1型糖尿病患者以年轻人为主，它在全世界的患病人数正以每年3%的惊人增速持续增加。每年有70,000名14岁及以下的儿童发生1型糖尿病。并且随着肥胖儿童和青少年的急剧增多，无论发达国家还是发展中国家，这一人群中2型糖尿病的发病人数都在逐年增长。

糖尿病可从多方面影响女性，本文主要阐述糖尿病和不孕的联系。

1型糖尿病与初潮和月经周期失调

1922年胰岛素开始被应用于1型糖尿病的治疗。在此之前，儿童时期发生糖尿病的女孩几乎没有初潮，即使出现也通常会停经。只有2%的1型糖尿病女性成功受孕。而接受胰岛素治疗后，大部分的女性糖尿病患者可出现月经，但仍可能存在月经紊乱的情况。1954年Bergqvist的早期研究显示，初潮前发病的糖尿病女性会初潮延迟，30%的女性月经紊乱一直持续到三四十岁，以上问题经门诊治疗后可得到控制。1977年Rzepka等人的研究发现，其月经紊乱（继发性闭经和月经稀少为主）的发生率是非糖尿病对照人群的3倍。

图 1. 下丘脑-垂体-卵巢轴

随后的流行病学研究证实，初潮前出现1型糖尿病，尤其10岁以下，可导致初潮年龄比对照组推迟几乎1年的时间。在其他人群中也得到类似的结果，而且发现了初潮年龄推迟和月经紊乱的联系。Kjaer等发现糖尿病女性月经紊乱的发生率是非糖尿病对照组的2倍(21.6%vs. 10.8%)，低于Begqvist的研究。此外，在Strotmeyer'研究里，1型糖尿病与月经周期更长(＞31天)、月经期更长(≥6 天)、月经量大、年轻女性(＜29 岁)有更多的月经紊乱问题表现出独立相关性。而在接近生育期结束时，糖尿病引起的差异并不明显。

下丘脑性无排卵和1型糖尿病

以上观察结果的出现可能反映了下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）的功能障碍（见图1）。

1型糖尿病可引起厌食症样下丘脑性无排卵进而影响生殖内分泌轴。低BMI的糖尿病女性更易出现月经紊乱。糖尿病年轻女孩的分解代谢和饮食限制会导致细胞内营养匮乏，这种情况在诊断糖尿病和开始胰岛素治疗前更易出现。继之可能破坏下丘脑GnRH的脉冲式分泌，引起促性腺激素分泌减少。

1979年Johnson 和Sidman的糖尿病动物研究中，下丘脑-垂体功能受损相关的病因学因素似乎主要是GnRH不完全释放和/或垂体对GnRH敏感性减低。1983年和1985年Djursing等研究发现闭经的1型糖尿病女性其LH基础水平更低，且对外源性GnRH的反应不同。提示1型糖尿病患者月经紊乱的原因主要在于下丘脑而非垂体功能紊乱。

HPO轴紊乱还需考虑到神经内分泌因素。Djursing发现，1型糖尿病女性的基础催乳素水平更低，与月经紊乱无关。然而，只有闭经的糖尿病患者出现催乳素对多巴胺拮抗剂的反应减低。这些结果提示，月经紊乱糖尿病患者的中枢多巴胺能活性增加，转而抑制GnRH分泌。内源性鸦片样肽-内啡肽也有抑制GnRH的作用。有研究认为，多巴胺和内源性阿片样物质的相互作用可调节促性腺激素的分泌。然而，1987年O'Hare等的研究无法证明，经阿片抑制剂纳洛酮治疗后，有低促性腺激素性闭经的1型糖尿病女性出现促性腺激素或初潮的变化。

最后，Codner 等最近报道了1型糖尿病和PCOS的联系，发现胰岛素作为治疗1型糖尿病并预防并发症的常规治疗手段，可能导致胰岛素超生理剂量，继之发生雄激素过多和PCOS。除了外源性高胰岛素血症，1型糖尿病女性也可由于肌肉摄取葡萄糖减少而导致胰岛素抵抗，进而可能出现雄激素分泌过多。Codner等发现总睾酮和游离睾酮水平增高，LH/FSH比值增加，卵巢体积增大和卵巢形态异常。这种改变在初潮前发病的1型糖尿病女性中非常显著。Codner的研究中1型糖尿病女性PCOS的发病率为31%或40%（分别采用雄激素过高协会[Androgen excess society]标准和鹿特丹标准[Rotterdam criteria]）。

2型糖尿病和生育的相关性

大部分2型糖尿病女性患者是绝经后女性，但随着饮食和生活方式的变化，肥胖越来越普遍，生育期内发生2型糖尿病的女性也逐渐增加。

2型糖尿病和不孕、月经周期长度改变、停经年龄相关。这可能与糖尿病和PCOS的联系有关，PCOS是生育期女性最常见的激素紊乱疾病，也是不孕的主要原因。胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病和PCOS高度相关。2型糖尿病和PCOS有共同的危险因素，如高血压、肥胖、血脂异常和高胰岛素血症。胰岛素抵抗可导致高胰岛素血症，高胰岛素血症通过IGFBP、IGF1和SHBG水平的改变来刺激肾上腺和卵巢雄激素分泌增多，继而停止排卵。Legro等发现，不同体重和年轻的PCOS女性发生糖耐量受损和2型糖尿病的风险明显升高。并且体重不同的两个PCOS人群发病率相似，提示PCOS可能是年轻女性发生葡萄糖不耐受的危险因素，并且这个危险因素比种族或人种更重要。相反，Amini等的研究则发现PCOS在2型糖尿病中的发病率高。

肥胖在2型糖尿病女性和PCOS人群中都很普遍。研究显示，肥胖女性需要更长时间受孕，与年龄、周期规律无关，提示期间卵巢功能的改变。Metwally等发现，BMI升高的女性，其卵母细胞可引起胚胎细胞质量差。最近有研究分析了不同BMI女性的卵巢卵泡环境，测量卵泡液体激素和代谢物及颗粒物和卵丘细胞基因表达。研究显示，超重和肥胖女性卵泡内胰岛素和甘油三酯升高，脂蛋白受体表达增加。BMI并未影响基因表达改变。此外，肥胖女性的卵巢卵泡内游离雄激素升高，同时C反应蛋白水平升高，可能与这些患者的生育能力低相关。

最后，关于减肥手术后怀孕和生育的综述表明，减肥手术后性激素和月经紊乱可部分恢复正常并能改善PCOS。然而，对生育的影响仍需进一步研究。

1型糖尿病的现代管理与不孕减少的关系

过去人们对月经紊乱和糖尿病控制的联系长期存在争议。Kajer等显示，低BMI、高HbA1c和月经紊乱有联系。Yeshaya等发现有糖尿病并发症的患者比无并发症患者更常出现月经紊乱。Schroeder等分析了青少年1型糖尿病患者的血糖控制和月经调节的关系，发现血糖控制更严格、HbA1c更低和月经改善有关。其他的研究未能揭示和代谢状态的关系（高BMI、微血管和大血管并发症或高HbA1c）。曾有研究提示月经稀少或闭经的女性代谢控制良好。

由于上述研究的样本数小，糖尿病对生育的影响结论很少。他们也单独研究了对月经的影响，但没有长期随访1型糖尿病患者的生育率了解其与血糖控制的关系。

瑞典在1965年到2004年间进行了首次1型糖尿病女性生育率的人群流行病学研究。研究随访了5,978位1型糖尿病女性，她们的发病年龄都在16岁及以下，由瑞典住院登记部确认，随访到48岁、死亡或移民。标准生育率(SFR，实际和期望婴儿安全出生的比值，95%CI)用来代表相对生育率。婴儿安全出生的数目是4,013，低于预期(SFR 0.80 [95%CI: 0.77•0.82])。初次住院治疗越年轻，SFRs越低。SFRs随着初次住院的年份单向递增，1984年后统计上接近1.0。无论初次住院的年份，糖尿病微血管或心血管并发症都和极低生育率相关（表2）。

表2：发病年龄≤16岁的1型糖尿病女性的标准生育率（SFR）按并发症类型分层（1965-2004，瑞典）

总之，本研究中1型糖尿病女性的生育力比总体瑞典女性人群减少了20%， 越早发病SFRs越低。没有并发症的女性和过去20年内发病的女性中，SFRs明显增加并接近正常。1985年后生育力增加独立于并发症、初次住院的年龄或糖尿病病程，也可能与治疗干预更好的原因有关。尽管无论是否合并糖尿病并发症，糖尿病女性的生育力都明显改善，但有并发症的女性其生育力往往低于没有并发症的女性。

此研究的结果提示，过去20年里对代谢和血压更严格的控制，和阻断肾素-血管紧张素系统药物更频繁的使用，令糖尿病女性保留了更好的生育力。

停经

现已知糖尿病患者的细胞衰老早于正常人群。这可能提示，女性衰老的征兆——停经，可能也早于非糖尿病女性。

Dorman等对143位1型糖尿病高加索女性的绝经年龄与非糖尿病姐妹、无亲缘关系的非糖尿病对象进行比较，发现1型糖尿病女性的平均绝经年龄明显更小。过早绝经的患者发生糖尿病的年龄更小(8.6岁 vs 12.6 岁；P=0.10)。多变量分析证实1型糖尿病是过早绝经的独立决定因素(HR: 1.98；P=0.056)。在同一研究里，1型糖尿病女性的初潮年龄明显大于非糖尿病女性，加之过早绝经，这二者使1型糖尿病女性的生育期减短了6年。

Strotmeyer等发现，与非糖尿病姐妹和无亲缘关系的非糖尿病对照人群相比，1型糖尿病女性的自然绝经年龄几乎早了10年。1型糖尿病女性自述自然绝经平均年龄42岁，然而她们在30多岁、40多岁时就已出现了围绝经期症状。

迄今对2型糖尿病女性的深入研究仍然很少，已知的一项相关研究没有发现过早停经的风险。López-López R等比较了409位非糖尿病女性和404位2型糖尿病女性的停经年龄，没有发现这两组停经年龄的差异。

1型糖尿病女性提早绝经也可能与1型糖尿病自身免疫有关。Goswami发现卵巢早衰患者中甲状腺过氧化物酶自身抗体阳性率高于健康对照。1型糖尿病相关自身免疫的可能病因将在下部分讨论。

自身免疫

自身免疫疾病，包括卵巢炎、睾丸炎和甲状腺功能减退，是现已知的不孕病因。1型和2型多腺体自身免疫综合征与多内分泌及其他器官的自身抗体相关，该综合征可包括自身免疫性卵巢炎。有自发性卵巢功能早衰的年轻女性，由于发生自身免疫性甲状腺功能减退的危险增加，应接受疾病的相关筛查。

1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病经常在家庭内和同一个体内发生。因此，我们假设，有明显或隐匿性甲状腺功能减退的1型糖尿病患者也可能有卵巢早衰的风险。通常，评价卵巢早衰应该包括血清FSH、雌二醇浓度，并筛查无症状性自身免疫肾上腺功能不全，因为这在自身免疫性卵巢衰竭的女性中更为普遍。此外，检查还应包括TSH、游离T4、抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体和染色体组型。

桥本氏甲状腺炎患者月经周期的改变包括月经过多，更频繁，持续时间更长和痛经。甲状腺自身免疫的发病率在不孕女性中明显高于可孕女性，特别是子宫内膜易位或卵巢功能障碍的女性。

Strotmeyer等的研究中，超过40%的1型糖尿病女性有桥本氏甲状腺炎。然而，未发现月经紊乱受到桥本氏甲状腺炎的明显影响。可推测，部分女性月经紊乱出现一段时间后才被诊断为桥本氏甲状腺炎。而其他女性的桥本氏甲状腺炎得到合理控制，因而月经紊乱发生的可能性较小。

Snajderova等研究了1型糖尿病女孩的器官特异性自身抗体和其他的内分泌自身免疫紊乱。研究发现67.9%的1型糖尿病女孩有卵巢自身抗体，而健康对照组只有4.8%(p＜ 0.01)。卵巢类固醇产生细胞的自身抗体在月经紊乱和月经周期正常的糖尿病女孩中都很常见。

1型糖尿病患者甲状腺的作用和它对月经周期和生育的影响已有深入研究。然而尚需进一步探索1型糖尿病女性和抗卵巢自身抗体之间的关系及与不孕的联系。

性功能障碍和糖尿病

据估计约有35%～75%的糖尿病男性一生中至少会经历某种程度的勃起功能障碍，比没有糖尿病的男性提早10～15年。过去缺乏关于糖尿病对女性性功能影响的深入研究。Enzlin等回顾了1971－1996年间的15项研究，证明14%～45%的糖尿病女性出现了性刺激障碍和润滑不良，明显高于健康对照。随后Enzlin等在2002年进行的一项对照研究发现，有性功能障碍的糖尿病女性明显多于健康对照(27% vs.15%；P=0.04)。女性性功能障碍可能会因性欲减低和性行为减少而对不孕产生继发影响，尤其在排卵时期。

展望

已发现血糖控制的改善和月经紊乱、生育率的改善相关。然而，部分糖尿病患者在代谢控制良好的情况下仍有月经紊乱。这类患者应进一步检查HPO轴是否异常，并评价激素状态(GnRH、LH、FSH和GnRH刺激试验)和糖尿病相关的自身免疫病因。

目前已知影响糖尿病女性生育的自身免疫因素主要是桥本氏甲状腺炎或甲状腺过氧化物酶自身抗体。很少有研究评价1型糖尿病患者抗卵巢自身抗体及其临床意义。Snajderova发现1型糖尿病女孩的这些自身抗体检出率更高，但未再继续跟进研究。今后尚需进一步探讨1型糖尿病患者和抗卵巢自身抗体的关系，抗卵巢自身抗体是否与不孕相关及严格的血糖控制是否可减少或消除它的检出率。

研究发现绝经提前的糖尿病女性更加普遍，原因仍待探究。现已提出多种解释，包括抗卵巢自身抗体、持续高血糖和胰岛素治疗诱导的雄激素过多。未来的研究方向将着重探讨更好的代谢控制和糖尿病患者停经年龄间的关系。

最后，糖尿病可能对上产道感染的发生率和严重程度有影响。这一领域的研究很少，直到最近才有报道。这二者间的可能联系及其对生育力的影响确实值得我们深入研究。

（中南大学糖尿病中心 李卉 编译）

以色列Chaim Sheba 医学中心产科学与妇科学系

表1. 糖尿病致不孕的危险因素

• 月经异常• 生育期缩短（初潮推迟和绝经提前）• 血糖控制差和出现糖尿病并发症• 雄激素过多和多囊卵巢综合征• 自身免疫（桥本氏甲状腺炎和抗卵巢抗体）• 性功能障碍