复方醋酸氯己定滴眼液的研制及临床应用

王喜彬,孙国栋

(龙口边防检查站卫生队,山东 龙口 265700;附属菏泽市立医院)

复方醋酸氯己定滴眼液的研制及临床应用

王喜彬,孙国栋

(龙口边防检查站卫生队,山东 龙口 265700;附属菏泽市立医院)

目的探讨复方醋酸氯己定滴眼液的制备方法及临床应用。方法将63例68眼患者随机分成两组,治疗组。采用复方醋酸氯己定滴眼液,对照组采用0.3%二性霉素B进行临床对比观察。结果治疗组总有效率为82.4%,对照组总有效率为58.8%,两组比较有显著性差异(P<0.05)。结论复方醋酸氯己定滴眼液对真菌性角膜炎疗效确切。

醋酸氯己定/治疗应用;制备;真菌性角膜炎/治疗;醋酸氯己定;方法

真菌性角膜炎是一严重致盲性眼病,且多发于青壮年。目前国内治疗多为口服或静脉滴注用药,但因肝肾功能损害,治疗上受到限制。国外曾经报道用0.2%洗必泰葡萄糖酸盐滴眼液治疗真菌性角膜炎[1],国内未见报道。为此,我们研制了复方醋酸氯己定滴眼液并应用于临床。现报道如下。

1 仪器与试药

HP-8453紫外分光光度计(美国惠普),PH-3C精密PH计(上海雷磁仪器厂),醋酸氯己定(锦州制药厂),硼酸(自贡制药厂),其它试剂均为分析纯;两性霉素B滴眼液(山东正大制药厂)。

2 处方与制备

2.1 渗透压调整 醋酸氯己定的分子量为625.56,由范氏公式(625.56×0.02911/100)÷(0.05/100)= 364.201,即0.9%氯化钠所产生的渗透压是0.05%醋酸氯己定所产生的渗透压的364.201倍,因此所配滴眼液中醋酸氯己定本身所产生的渗透压很微小,可忽略不计。根据氯化钠等渗当量法,硼酸的氯化钠等渗量为0.47,则可知1.9%硼酸所产生的渗透压与0.9%氯化钠等渗。

2.2 处方 醋酸氯己定0.5g,硼酸19g,尼泊金甲酯0.02g,尼泊金丙酯0.01g注射用水加至1000ml。

2.3 制备 称取处方量的醋酸氯己定、硼酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯于适量注射用水中加热溶解,停止加热后立即放于冷水中快速冷却,冷至室温后,注射用水加至全量,搅匀,过滤,灭菌分装即可。

3 质量标准

3.1 性状 本品为无色澄明液体。

3.2 pH 溶液pH值应为5.50～6.50,本品为5. 81。

3.3 鉴别 1)取本品适量,用蒸馏水稀释成含醋酸氯己定5mg/ml的溶液,在254nm波长处有最大吸收。(2)本品显硼酸盐的鉴别反应[2]。

3.4 含量测定

3.4.1 醋酸氯己定 精密量取本品2ml,置100ml量瓶中,加水至刻度搅匀,按照分光光度法,在254 nm的波长处测定吸收度,按C22H30Cl2N10·2C2H4O2的吸收系数(E1%1cm)为447计算,即得[2]。

3.4.2 硼酸 精密量取本品5ml,置50ml量瓶中,加新沸过的冷蒸馏水至刻度搅匀。精密量取稀释液15ml,加甘露醇5mg,微温至溶解,迅速冷至室温,加酚酞指示液1滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至显粉红色。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于6.183mg的硼酸。

4 药理学及毒理学试验

4.1 局部刺激试验 取健康白色家兔20只,分为两组,第1组右眼滴复方醋酸氯己定滴眼剂,左眼滴生理盐水;第2组左眼滴复方醋酸氯己定滴眼剂,右眼滴0.3%二性霉素B溶液,1次/2h,每次2～3滴,连用7d,用药后使眼被动闭合5～10s。每次滴药后15、30、45、60、120 min,分别记录角膜、结膜等眼部的变化情况,7d后观察恢复情况。观察时应用荧光素钠检查角膜、结膜损害情况。结果二者均未出现结膜红肿、角膜充血、剥脱等反应;且复方醋酸氯己定滴眼剂未显示出刺激性,0.3%二性霉素B有轻微刺激性,受试者可耐受。

4.2 体外抑菌试验 用“打孔法”分别测定复方醋酸氯己定滴眼液与0.3%二性霉素B滴眼液,对真菌性角膜炎,G+、G-细菌及棘阿米巴角膜炎常见致病菌如酵母菌、念珠菌、镰刀菌、曲霉菌、绿脓杆菌的抑菌扩散环直径。结果显示,该滴眼剂明显大于0.3%二性霉素B滴眼液的抑菌扩散环直径。

5 稳定性观察

取本滴眼剂3批室温放置1年,每隔3个月抽检一次,结果性状、pH值、含量无明显变化,说明该滴眼剂性质稳定。测定结果见表1。

表1 制剂稳定性测定结果

6 临床应用

6.1 病例选择 按照眼科学(高等医药院校教材第4版)分类方法,选择2003年3月～2009年10月我们接治并诊断为真菌性角膜炎患者65例68眼,其中男43例45眼,女22例23眼。年龄最小4岁,最大78岁。有角膜外伤史41例,长期配戴角膜接触镜2例,单疱角膜炎合并真菌感染4例,角膜移植术后排斥反应合并感染1例,不明原因17例。发病到就诊时间最长32 d,最短1 d。

6.2 用药方法 将65例68眼结合临床分型[3]随机分成甲、乙两组,每组34眼,分别用复方复方醋酸氯己定滴眼液及0.3%二性霉素B溶液治疗。所有患者均先表麻下用刀片刮除溃疡坏死组织(送化验室涂片找真菌菌丝,作真菌培养),用5%碘酒烧灼溃疡面,每周2次。中型[3]以上患者均口服斯皮仁诺200 mg,每天1次。甲组用0.05%复方复方醋酸氯己定滴眼液点眼,1次/2 h,2～3滴/次,乙组用0.3%二性霉素B溶液点眼,1次/2 h,2～3滴/次。两组患者均常规1%阿托品眼水散瞳,夜晚素高捷疗眼膏涂眼,口服VitB1、B2、VitAD等多种维生素,刺激征明显者口服消炎痛,伴病毒感染者给予相应的抗病毒药物治疗。所有患者治疗前均行肝肾功能及血尿常规检查,全身用药者治疗期间每2周复查一次。

6.3 疗效判定标准 治愈:患者刺激症状消失,溃疡愈合,荧光素染色阴性,角膜 KP(-),前房积脓消失,视力不同程度提高。好转:刺激症状减轻,溃疡部分愈合而缩小,KP减小或消失,前房积脓减少或消失,视力有所提高。无效:刺激症状无改善或加重,溃疡无变化或扩大加深以至穿孔,前房积脓增加,治愈和好转为有效,其它为无效。

6.4 治疗结果 两组疗程均7～60 d。甲组实验组患者34眼,乙组为阳性对照组34眼,另抽取02年以前未用复方醋酸氯己定滴眼液及0.3%二性霉素B溶液滴眼治疗而仅用口服抗真菌药物及一般抗生素滴眼治疗的真菌性角膜炎30眼作为丙组阴性对照组,进行疗效回顾。

甲组分型及疗效:轻型19例,治愈15例,好转4例,有效率为100.00%;中型10例,治愈4例,好转3例,无效3例,有效率为70.00%;重型5例,好转2例,无效3例,有效率为40.00%。

乙组分型及疗效:轻型20例,治愈12例,好转4例,无效4例,有效率为80.00%;中型9例,好转3例,无效6例,有效率为33.00%;重型5例,好转1例,无效4例,有效率为20.00%。

丙组分型及疗效:轻型15例,治愈2例,好转6例,无效7例,有效率为55.33%;中型11例,好转4例,无效7例,有效率为36.36%;重型4例,无效4例。

经χ2检验,甲组与乙组疗效比较,P<0.05,有统计学差异。甲组与丙组比较,P<0.005,有显著性差异。

7 讨论

洗必泰为双胍类高效广谱杀菌剂,通过改变细胞浆通透性而起杀菌作用,对 G+、G-细菌和真菌、棘阿米巴都有很强的杀灭作用,局部刺激性和过敏性都很少见[5]。国外有用其0.2%葡萄糖酸盐抗真菌的报道,效果良好[1]。我们用其0.05%醋酸盐溶液,以硼酸作为缓冲剂,使溶液PH维持5.50～6.50之间(眼药水PH要求范围),渗透压为等渗状态,大大降低了溶液的刺激性,且硼酸本身进入微生物细胞内释放氢离子,产生一定的抑制作用,所以二者具有协同抗菌作用。

[1] 殷晓棠,0.2%洗必泰葡萄糖酸盐和2.5%那他霉素滴眼液治疗真菌性角膜炎的随机对比观察[J].国外医学眼科分册,1999, 23:316-317.

[2] 中华人民共和国卫生部药政局编.中国医院制剂规范[M].北京:中国医药科技出版社.1996:36-38.

[3] 杨双英.郑玉萍.能全臣.酮康唑粉剂点眼合并局部清创治疗真菌性角膜溃疡[J].临床眼科杂志,1999,7(4):272.

[4] 赵延丰.氟康唑联合伊曲康唑治疗真菌性角膜溃疡[J].中国实用眼科杂志,2000,18(4):506.

[5] 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第15版,北京:人民卫生出版社,2003:766.

TQ460.6;R988.1

A

1008-4118(2010)02-0028-03

2010-03-21

10.3969/j.issn.1008-4118.2010.02.13