弥漫性轴索损伤临床研究现状

邓 磊

(天津市天和医院神经外科,天津 300050)

弥漫性轴索损伤临床研究现状

邓 磊

(天津市天和医院神经外科,天津 300050)

弥温性轴索,损伤;临床研究

弥漫性轴索损伤(diffuse axonal injury,DAI)是在特定的外力作用机制下脑内发生的以神经轴索断裂为特征的一系列病理生理变化,于1982年由Adams等[1]正式命名。典型的DAI易发生在胼胝体、皮髓质交界区、上部脑干及基底节等部位[2]。其主要特征为轴索肿胀和轴索回缩球形成,伴脑实质不同程度的胶质细胞肿胀、变形,血管周围间隙扩大及弥漫性脑肿胀。意识障碍是其典型临床表现,是导致颅脑伤患者神经功能障碍、植物生存和死亡的最主要原因,其诊断和治疗困难,预后差。临床报告DAI占重型颅脑损伤的28%～42%,与33%的脑外伤死亡有直接关系[3]。为此,笔者认为有必要对近年弥漫性轴索损伤的发生机制、临床及影象学表现、诊断与治疗研究情况进行综述,以提高对其诊疗效果。

1 DAl的发病机制

DAI发生并不与损伤暴力大小成正比,而与损伤暴力的性质和作用方式密切相关,即脑内剪力形成是DAI的启动环节。头颅在加减速负荷(亦称惯性负荷)作用下脑内出现剪力是普遍现象。剪力大小和分布取决于惯性负荷的物理特征。弥漫施力、瞬间作用及旋转效应所引起的剪力最为突出。同时脑是由脑灰质、白质、颅骨、脑脊液、脑膜、脑组织内的血管等密度不同的物质组成,这种不均质性影响脑组织应力分布及应变程度,受到相同的力时会产生不均等的运动速度,即可在各组织间产生剪应力。生物力学分析表明,脑组织是非均质的非各向同质的粘弹性固态物质,其特征为抗剪应力差,抗压应力强。由于外力使颅脑产生旋转加速度和变角加速度,脑组织之间由于质量不同而产生相对运动,在脑组织内产生剪切力和牵张力,作用于神经纤维,造成轴索的剪切伤或牵拉伤。损伤以轴索断裂、回缩和最后的神经纤维分解为特征。大脑镰、小脑幕等坚韧结构对脑的应力分布及应变改变也起重要作用,大脑镰结构主要影响剪应力在胼胝体的分布[4],小脑幕主要影响剪应力在脑干嘴侧的分布[5]。在DAI中,白质和灰质交界处,两大脑半球之间的胼胝体以及脑干头端是剪应力作用下的易损区[6]。目前,将DAl分为两种情况。损伤后即刻断裂或损伤后几分钟内断离的轴索损伤为原发性轴索损伤。损伤后轴索保持连续的为非中断性轴索损伤。DAI的轴索损伤主要是非中断性轴索损伤,只有在遭受极大负荷时,才会出现原发性轴索损伤[7]。非中断性轴索损伤占损伤轴索的80%～90%[8],尤其是昏迷时间长而又缺乏神经定位体征的DAI患者。在伤后数小时至数十天经历了一个序贯性的轴索继发断离的病理过程,即轴索的第2次切割(second axotomy)[9]。在漫长的病程进展中,轴索逐渐延迟形成的继发性病理改变,是伤后病理生理变化的结果,最终发生继发性轴索断裂。脑损伤的分子生物学研究表明,脑损伤后其内部同时产生自我损毁和神经保护两种内源性因子的效应,二者作用结果相互消长,决定了组织损伤的预后。强烈的自我毁损,常常引起二次脑损伤。因此如能阐明此阶段轴索病理反应的过程及其机制,采取针对性治疗,就能避免或减轻轴索损伤,改善DAI预后[10]。

2 DAI的临床表现

DAI可以单发,也可和其他颅脑损伤并发,最常见于交通事故。典型临床表现:1)意识障碍。伤后原发昏迷是DAI典型临床表现,多是即刻长期持续深度意识昏迷,严重的数小时内死亡,或植物生存状态。昏迷的主要原因为大脑轴索广泛受损,使皮层和皮层下的结构失去联系,也可能和脑干网状结构损失有关;但近年来研究发现,DAI患者可有中间清醒期,甚至可以表现为完全清醒。Adams等治疗的122例DAI患者中,部分或完全清醒者17例。瞳孔变化及眼球运动障碍在DAI中缺乏特异性。2)生命体征紊乱。患者的心率与血压波动明显,呼吸节律不规则。3)瞳孔发生改变,瞳孔的改变意味着脑干受损,属于重型DAI,其预后差;可能为一侧或双侧瞳孔散大,也可为两侧瞳孔时大时小,眼球位置歪斜或凝视,对光反射常常消失。4)神经定位体征不明显,四肢肌力可增高,有单侧或双侧锥体束征。5)严重DAI患者中,有相当数量患者无颅内压增高。Graham在71例无颅压增高的闭合性脑外伤患者中的尸检材料中,证实为DAI者29例,占41%。6)神志清醒后认知功能障碍明显。秦家振等[11]建立实验性DAI动物模型研究弥漫性轴索损伤后海马生长抑素样神经元的变化,认为DAI后海马生长抑素(Somatostatin,SS)样神经元的减少可能导致伤后认知障碍.甚至是DAI后植物生存的主要病理改变之一,伤后的迟发性细胞死亡在该种神经元的减少中起着重要作用。过去,人们长期认为DAI是一种死亡率高的重型脑损伤,近年来的临床研究显示存在伤情较轻、愈合较好的DAI患者,脑震荡被认为是一种程度最轻的DAl。Blumbergs[12]在死于其他原因的5例脑震荡病理的脑组织中,发现多灶性轴索损伤的证据。

3 DAI的影象学表现

临床上常对脑外伤患者予以头CT及头MRI检查。1)头CT:被广泛应用于颅脑损伤的检查,对DAI的检查表现为脑灰白质交界区、胼胝体及周围、脑干、底节区、脑室周围白质等部位广泛的、散在的、点片状小出血灶,一般不伴周围水肿或其他占位损害[13]。其主要是靠出血灶等间接征象推断DAI。对非出血性组织撕裂性变化,CT不能显示。DAI有80%为非出血性病灶.即CT上未见出血灶不能否定DAI的存在。而颅底及脑干处的病灶显示率较低,因此CT对DAI的诊断常常存在很大的局限性,尤其是在颅脑损伤后的早期首次CT检查更是难以诊断。2)头MRI与头CT相比其灵敏度较高,能清晰显示脑干和胼胝体等结构的小局灶性病变,尤其对非出血性DAI检查更明显优于CT扫描[14]。DAI急性期在MRI T1加权像中,组织撕裂出血点(灶)呈高强信号,为卵圆或线状结构,多见于皮质下区及胼胝体;T2加权像中则呈低信号。组织撕裂非出血性损害在T1加权像中呈低强信号,T2加权像中则呈高强信号。梯度回波成像比自旋回波成像对显示出血点更敏感,但研究发现CT和常规MRI均存在低估病灶范围的问题,而功能磁共振成像(FMRI)的出现使DAI的诊断准确率有了较大提高。FMRI技术是20世纪90年代后产生的一项新技术。它结合了功能、影像和解剖三方面因素,是能反应脑功能状态并对活体人脑多功能区进行定位的MRI技术[15]。它主要有磁共振弥散成像技术、灌注加权成像技术和磁共振波谱分析等。(1)磁共振弥散成像:磁共振弥散成像是目前唯一能在活体上测量水分子弥散运动与成像的先进新技术,主要包括弥散加权成像(DWI)和弥散张量成像(DTI)。DWI是根据水分子扩散运动(布朗运动)特性对水分子扩散进行测量和成像的方法。它在DAI诊断中可以反映水分子的布朗运动和细胞内外水分子跨越细胞膜的转移运动情况,成像时间短,有助于减少患者躁动所造成的伪影。DWI对闭合性颅脑损伤患者可以显示普通MRI中FLAIR和T2加权像不能显示的一些信息(如剪切伤),而且还可检查出损伤灶的大小、多少,更准确地反映非出血性病理变化,并且与临床预后有较强的相关性。Hou等做了对照性研究.通过DWI和连续水分子运动程度和弥散系数定量描记图表显示。可以发现常规MRI检测不到的损伤,而且能够做出比GCS评分评估预后更好的结论[16];DTI是以各向异性弥散技术为基础的影像学技术.它可以在活体内评估大脑白质的微观结构。脑损伤后大脑神经元肿胀或皱缩,导致脑细胞间隙改变,从而影响水分子弥散。各向异性分数值是DTI的主要参数之一.是测量组织中水弥散各向异性指标。该值下降表明组织水肿或局部组织成分(如脱髓鞘、神经元等)丢失[17]。各向异性指标在脑损伤后随着时间变化而不同,急性期低,经过一段时间后又增加。Wilde等[18]研究发现在脑损伤患者中,损伤灶越小,该值越高,值越高功能预后越好。故许多人认为,DT I可以了解损伤造成的白质纤维束移位、变形及破坏情况,为诊断DAI提供更多信息,亦为评估预后提供依据。同时有望在多种大脑的白质疾病中用来检测神经纤维损害程度的非侵袭方法。(2)灌注加权成像(PWI):属fMRI序列中的一种,是在静脉注射对比剂的同时,对选定层面连续多次扫描,收取感兴趣区域的一系列参数,进行特异性评价组织器官的灌注状态及微循环血流信息。PWI对缺血及微血管血容量变化极为敏感,可以直接反映轴索损伤区域脑组织中血流量灌注的相对容量,并从脑血流图、脑血流量图中显示轴索损伤的范围和严重程度。(3)磁共振波谱分析(MRS):可通过脑组织物质能量代谢及生理变化改变进行鉴定和量化分析。脑损伤时脑组织和脑脊液中乳酸含量增加的程度与脑损伤程度呈正比,但因该技术要求磁场均匀性较高、检查时间长和患者不能合作而受到限制。

4 DAI的临床诊断

临床上主要通过临床表现及影象检查进行诊断,并可通过一些特异性检查辅助诊断,但必须依靠组织学检查才能最后确诊。目前对弥漫性轴索损伤尚无统一的诊断标准,临床常用诊断标准:1)有明确的头部外伤史。2)伤后持续昏迷6h以上。3)影象检查可见大脑灰白质交界区、胼胝体、基底节、脑干或小脑散在性出血灶(直径＜20mm)或非出血灶,主要为小挫伤灶或脑水肿,可伴有局部梗死。4)临床症状严重程度与影像学不符。病情严重但颅内压不高或影像学检查未发现阳性征象。5)创伤后期(数月或1年后)出现弥漫性脑萎缩,伴有较明显的神经功能障碍后遗症或持续性植物状态生存。6)特殊检查。如在血清或脑脊液中测得特异性蛋白标志物等增高和降低情况,可作为脑损伤程度的外周证据。目前,较多用于诊断轴突损伤的分子生物学指标是β-APP、NF、PG-M1和GFAP[19],免疫组化方法和常规染色对比在检测轴索损伤中更具有高效性和高度敏感性[20]。

5 DAI的治疗措施

DAI的发生造成患者病情较重,甚至在很多患者里是威胁生命及生存状态的主要因素,故如何对其进行有效的治疗一直是医学界研究的课题。目前,虽对DAI的治疗无突破性进展,但也在不断完善和发展,按照颅脑损伤的常规治疗同时,采用针对性治疗,争取良好效果。

5.1 DAI的常规保守及手术治疗 应控制脑水肿,降颅压,避免脑缺氧,防止并发症。早期要加强呼吸道管理,酌情气管切开,呼吸机辅助呼吸,严密观察血气分析。根据颅内压给予脱水、激素、防止水电解质紊乱与酸碱平衡失调。加强全身支持疗法及防止感染、应激性溃疡、肾功能衰竭等并发症。对于影像学证实有明确的颅内血肿已经造成大脑半球、脑室受压、中线结构移位,并有三脑室基底池严重受压,有生命体征改变,生命受到威胁者,应立即进行手术或去骨瓣减压。对于单纯DAI行去骨瓣减压来缓解脑肿胀所致的颅压高是无效的,甚至是有害的[21]。

5.2 亚低温治疗 已广泛应用于DAI患者的早期治疗,可以降低脑耗氧量,同时减轻脑细胞乳酸堆积,减轻脑水肿,并能抑制损伤后某些损伤因子的生成及释放,阻断脑组织缺氧-水肿-颅内高压的恶性循环[22]。研究表明,亚低温治疗可以稳定轴膜、抑制钙离子内流及谷氨酸和氧自由基生成、保护微管和神经微丝,从而减少轴索肿胀、断裂[23]。对临床怀疑DAI时应早期行亚低温,体温控制在32～35℃为宜。

5.3 Ca2+拮抗剂Mg2+制剂治疗 钙离子超载是导致轴索断裂的关键因素,应用钙拮抗药可显著减轻钙离子超载及脑水肿,降低轴索损伤程度,还可预防脑血管痉挛,减轻脑组织的迟发性缺血,从而保护脑功能。目前多主张早期应用尼莫地平,尽可能地促进神经功能恢复,改善预后[24]。镁离子是钙离子的天然拮抗药物,弥漫性轴索损伤后血清镁离子水平明显下降,早期给予镁制剂可抑制钙离子内流、谷氨酸释放和氧自由基损伤等继发性病理过程,利于保护轴索、促进神经功能恢复,并有减轻伤后应激反应作用[25]。Park和Hyur[26]在实验研究中发现,硫酸镁能明显减轻DAI后的神经细胞凋亡。首次证明Mg2+能在亚细胞水平减轻受损轴索的继发性损害,尤其对细胞骨架有保护作用,为镁制剂治疗DAI提供了新的实验依据。

5.4 基因治疗 弥漫性轴索损伤后血-脑屏障开放,为基因转染提供了时机。利用转基因技术使神经生长因子和营养因子的表达达到治疗水平是新的研究方向。近年来试图通过脂质体或逆转录病毒将这两种因子的基因转染到脑组织中使之持续表达,且发现阳离子微脂粒介导神经生长因子基因的转移可提高转染效率,已被认为是具有潜在前途的治疗新方法[27]。

5.5 神经保护药物和神经营养药物 神经保护药物和神经营养药物的应用对促进细胞存活、改善神经细胞可塑性具有明显的协同作用,可明显促进轴索再生、神经细胞修复以及神经通路重建,此为未来发展的主要方向。目前以对神经节苷脂GM1的研究最富成效,早期使用神经节苷脂GM1能促进患者苏醒、改善神经功能,降低病死率和病残率[28]。

5.6 免疫疗法 以适量的髓鞘抗原行主动或被动免疫,可激发保护性自身免疫性T细胞反应,消除轴索生长抑制物,促进轴索再生和神经功能恢复,这便催生了免疫接种疗法,例如应用cDNA疫苗便可达到中和髓鞘抑制物的目的,但在临床应用前尚需探讨抗原的选择、剂量、转送途径、时机、佐剂及增强剂等问题[29]。国外研究显示[30],轴索损伤后,髓鞘抑制物Nogo-A和髓鞘相关糖蛋白对轴索再生产生抑制作用,阻滞其作用便可促进轴索生长。有研究显示,针对Nogo-A氨基端特定氨基酸的单克隆抗体IN-1可阻断Nogo-A和髓鞘底物的作用,而达到促进轴索再生之目的。

5.7 细胞移植 细胞移植可预防或减轻继发性病理过程,其机制可能与移植细胞直接参与新生神经连接的形成并释放多种神经营养介质,增强神经再生能力,刺激各脑区的协调作用有关。Seledtsov等应用胚胎神经细胞和造血干细胞移植入蛛网膜下腔的方法对38例重型颅脑创伤急性期昏迷患者进行治疗,其中包括23例弥漫性轴索损伤者,结果显示可促进患者苏醒及神经功能恢复;治疗组与对照组病死率分别为5%和 45%,结局良好者各占87%和39%,且无严重并发症[31]。另外,许旺细胞移植可刺激轴索生长,而供体少突胶质细胞具有合成髓鞘的能力,供体星形细胞抑制胶质瘢痕形成,由此推测,多种细胞成分移植可能比单一成分更为有效。细胞移植治疗将会为弥漫性轴索损伤的治疗带来巨大突破,但仍需要克服诸多技术和伦理方面的难题[32]。

5.8 促红细胞生成素 促红细胞生成素是由肾脏分泌的内源性细胞因子。各种脑细胞均有促红细胞生成素的表达。多项研究提示促红细胞生成素作为一种神经营养和保护因子可作用于中枢神经系统,特别是在神经系统损伤的情况下,是一种新的神经保护剂[33]。

5.9 亲免素配体 对神经元及其轴索损伤有保护和治疗作用,能预防颅脑伤后神经轴索继发性损伤,目前,研究中较有代表性的为他克莫司(FK506)和环孢素A(CsA)。他克莫司具有抑制神经钙蛋白活性、减少钙离子依赖性酶类激活的作用.可减轻钙离子介导的病理过程[34]。环孢素A与线粒体通透性转换孔上的受体结合,抑制该通道开放。可维持线粒体完整性,减少细胞色素C的释放和caspases激活,尚可维持离子泵的功能,阻断钙离子内流,抑制微管水解和神经微丝病变,从而保护轴索[35]。

6 展望

经过对DAI的不断研究,DAI已经从开始的一种尸检病理描述成为一个对其发病机理、临床表现及诊治均有较完整认识的独立疾病类型。随着神经影像学的发展,多种动物模型的建立,已从组织细胞水平,亚细胞水平提高到目前的分子水平研究。如果能在损伤早期治疗时间窗内,采取有效治疗措施阻止轴索断裂和修复已断裂的轴索,解决突触生长抑制及受损神经元再生问题,那么DAI的诊治水平将会有所突破,这必将大大提高DAI的诊断率及抢救成功率。降低死亡率及致残率,提高患者生存质量。

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2010-03-06