复方伊曲克痒泡腾片的研制及质量控制

李凤美,孙国栋

(巨野县人民医院,山东 巨野 271900;附属菏泽市立医院,山东 菏泽 274031)

复方伊曲克痒泡腾片的研制及质量控制

李凤美,孙国栋

(巨野县人民医院,山东 巨野 271900;附属菏泽市立医院,山东 菏泽 274031)

目的研制以伊曲康唑、克林霉素和左旋氧氟沙星为主药的复方阴道泡腾片并建立质量控制方法。方法将克林霉素、伊曲康唑、左旋氧氟沙星和酸、碱组分分别制成干燥品,整粒、混合后压片。采用高效液相色谱法测定泡腾片中各组分的含量。结果本品在5 min内可完全崩解。体外释药试验表明,10 min内可释放60%以上的药物。结论本品发泡迅速,药物释放快,无刺激性,稳定性良好。适用于阴道炎及子宫颈炎。

克林霉素;伊曲康唑;左旋氧氟沙星;质量控制;高效液相色谱法

女性阴道炎及子宫颈炎是临床常见病,多发病,且类型较多,以细菌性、霉菌性、滴虫性、混合型阴道炎较常见。我们医院研制的妇康克氧泡腾片能在阴道吸水发泡,把主药迅速分散到阴道内部,包括子宫颈等可感染部位。经临床验证,对上述各类型阴道炎,同样剂量时药效更显著。现将质量控制和临床疗效报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料 盐酸克林霉素(苏州第四制药厂,批号020106),伊曲康唑(上海市新冈制药厂进口分装,符合USP20版,批号021011),左旋氧氟沙星(江苏常州制药厂,批号030107),枸橼酸(日照结晶集团,批号020506),硼酸(上海云岭化工厂,批号020101),碳酸氢钠(河北海骅制药厂,批号020315),其它辅料均为药用规格,试剂均为分析纯,SP8810/100/4400高效液相色谱仪(美国光谱物理公司)。对照品均来源于中国生物制品检定所。

1.2 方法

1.2.1 处方 A组:盐酸克林霉素150.0g,伊曲康唑150.0g,左旋氧氟沙星10.0g。B组,碳酸氢钠100.0g。C组,硼酸100.0g,枸橼酸120.0g。D组,淀粉20.0g。E组,硬脂酸镁适量,共制成1000片。

1.2.2 制备方法

1.2.2.1 粘合剂的制备 用冲浆法将D组淀粉溶入200ml纯化水中,搅匀备用。

1.2.2.2 制粒 称取A、B两组原辅料粉碎过筛,然后用配制的粘合剂分别制成两组软材,用2号尼龙筛分别制粒,于60℃烘干备用。C组不能用本实验中的粘合剂制颗粒,故直接过筛干燥,即可用于压片。

1.2.2.3 压片[1]将上述2种颗粒和3组的干燥品过2号铜筛整粒。加入适量的硬脂酸镁,充分混匀,测定主药含量后计算片重,压片密封包装,避光放置,即得。

2 质量控制

2.1 性状 本品为白色或类白色片。

2.2 pH值 取本品5片研细,投入50ml水中,搅拌溶解,依法测定[2]pH值,应为4.0～5.5。

2.3 发泡量 取25ml具塞刻度试管10支(内径1. 5cm),各精密加水2ml,置(37±1)℃水浴中5 min后,分别投入阴道泡腾片1片,密塞,20min内观察管内发泡的最大体积,平均应不少于6ml,且少于3ml的不得超过2片。

2.4 崩解时限 取本品1片置250ml烧杯中,烧杯内盛有200ml水,水温为15～25℃,产生许多气泡。当气体停止逸出后,片剂应崩解、溶解或分散在水中,无聚集颗粒遗留。按此法检查10片,均应在5 min内崩解。

2.5 含量测定

2.5.1 克林霉素[3]色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢铵2.88 g,加水溶解并稀释成1000ml,用80%磷酸溶液调节pH值至3.0)-甲醇(210: 300)为流动相;检测波长为214 nm。理论板数按克林霉素峰计算应不低于1300。

测定法:取本品3.3片,精密称定(相当于克林霉素50 mg),置254ml量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,取10μl注入液相色谱仪;另取克林霉素对照品适量,同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C18H33ClN2O5S的含量。

2.5.2 伊曲康唑[4]色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾4.35 g,加水溶解并稀释成1000ml)-甲醇(25:75)为流动相;检测波长为254 nm。理论板数按伊曲康唑峰计算应不低于2000。

测定法:取本品约10片,精密称定(相当于伊曲康唑150mg),置具塞锥形量瓶中,精密加甲醇25ml,塞上塞上,置温水中5min,并振摇,放冷至室温,滤过。精密量取续滤液5ml,置50ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,经0.45μm微孔滤膜滤过,取续滤液10μl注入液相色谱仪;另取伊曲康唑对照品适量,同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C22H17ClN2的含量。

3 稳定性考察

本品在避光密封,室温条件下放置,并定期测定,结果见表1。

表1 稳定性考察结果

4 刺激性试验

取日本大耳兔6只,连续7 d阴道给药,于末次给药后24 h处死动物。取其阴道及子宫组织经病理切片观察,阴道及子宫颈黏膜均未见异常现象。

5 体外释药性能试验[5]

根据阴道内分泌物少而几乎无蠕动的特点,设计体外释药试验如下:取10ml试管5支各加入纯化水1ml,放入本品1片。分别在平台上均匀滚动2、4、6、8、10 min,使药物缓缓泡腾释放。然后取定量的药物(同时向试管中加等量的水),转移到50ml的量瓶中,加纯化水稀释至刻度,摇匀,过滤,按“3.5”项方法测定含量。

体外释药性能试验结果:2 min克林霉素含量为22.28%,克霉素含量为21.53%;4 min克林霉素含量为34.46%,克霉素含量为33.50%;6 min克林霉素含量为44.78%,克霉素含量为43.71%;8 min克林霉素含量为54.72%,克霉素含量为51.47%;10 min克林霉素含量为66.87%,克霉素含量为64.29%。

6 讨论

克林霉素可抑制细菌蛋白质合成,对大多数 G+菌和某些厌氧的G-菌有较强的抗药作用,且克林霉素对阴道致病菌疗效可靠,不良反应小;伊曲康唑为咪唑类抗真菌药[6],具有广谱抗真菌活性,对许多临床致病真菌,如白色念珠菌,新生隐球菌、曲菌和一些表皮真菌都有良好的抗菌作用,阴道吸收为3%～10%,药物应用后阴道内抗菌浓度可持续3 d;左旋氧氟沙星抗菌活性是氧氟沙星的2倍,对大肠杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌等具有强大抗菌活性。三药联用,扩大了抗菌谱,且作为泡腾片,发泡迅速,药物释放快,克服了栓剂释放慢、易污染衣物和药物易流失等缺点,患者易接受。

[1] 缪勇.药物制剂研究开发与生产新工艺技术应用大全[M].北京:当代中国音像出版社,2003:722-723.

[2] 国家药典委员会编.中国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社,2000:附录46-47.

[3] 国家药典委员会编.中国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社,2000:607-607.

[4] 周萍.复方克林霉素栓的研制与临床应用[J].中国新药杂志, 2002,11(4).304-305.

[5] 毕殿州.药剂学[M].北京.人民卫生出版社.2002,第4版.352-352.

[6] 李端.药理学[M].北京:人民卫生出版社.2001,第4版:332.

TQ460.6;R978.1

A

1008-4118(2010)02-0030-03

2010-04-09

10.3969/j.issn.1008-4118.2010.02.14