沙利度胺联合化疗治疗难治性多发性骨髓瘤

关建民

(菏泽医学专科学校,山东 菏泽 274030)

近年来难治性多发性骨髓瘤的患者呈逐年上升的趋势,多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是骨髓中浆细胞克隆性增殖,产生大量单克隆免疫球蛋白(M-蛋白),并引起广泛骨质破坏、易继发感染等的B细胞恶性肿瘤,是恶性浆细胞病中最为常见的一种

类型,约占造血系统肿瘤的10%左右,老年人多发。国内传统化学治疗仅能部分获得缓解,且不能持久,

在治疗过程中有可能发生耐药现象而导致病情进展。沙利度胺(Thalidomide)是20世纪中期在欧洲问世的一种妊娠止吐剂,用于减轻早孕反应,因严重的致畸作用被禁用。后又被发现在抗炎和免疫调节方面具有活性[1],近年来发现沙利度胺具有抗血管生成作用,引起了国内外学者对其治疗多发性骨髓瘤的兴趣,且取得了一定的疗效。我们尝试使用沙利度胺联合VAD、MP、VMD等方案治疗多发性骨髓患者52例,并取得了较好疗效。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2003年1月～2008年12月的住院患者52例,其中男37例,女 15例,年龄 33～82岁,平均57.5岁。其中 IgG型39例,IgA型8例,IgM 型3例,轻链型2例 。

1.2 患者诊断标准 全部患者均经临床表现、血象及骨髓细胞学检查、血液生化检查、X线检查、血清单克隆免疫球蛋白(M蛋白)等指标确诊[2-4]。目前多发性骨髓瘤的诊断标准依然是建立在放射、临床和病理三项基础上的。主要指标：1)骨髓中浆细胞明显增多,超过30%。2)组织活检证实为多发性骨髓瘤。3)单克隆免疫球蛋白(M)蛋白的出现：IgG＞35 g/L～：Iga＞20 g/L。;24 h尿中出现大量单克隆轻链＞1.0 g。次要指标：1)骨髓中浆细胞增多(10%～30%)。2)血清中有单克隆免疫球蛋白,但未达到以上标准。3)溶骨性病变。4)正常免疫球蛋白水平降低(＜正常50%),IsG＜6 g/L～,IgA＜l g/L～,IgM ＜0.5 g/L。目前推荐 WHO制定的诊断标准,确定MM的诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标,或者至少包括1)和2)的3个 次要指标。

1.3 方法 对52例难治性多发性骨髓瘤患者进行沙利度胺联合VAD、VMD、MP等方案治疗,沙利度胺治疗起始量为100 mg/d,每晚顿服,根据患者耐受情况每周加50 mg～100 mg/d,3周内加至300 mg/d,维持治疗。所有患者均连续治疗三个疗程后评价疗效。

1.4 观察指标 治疗前做血常规、血沉、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、血钙、蛋白电泳、血或尿M 蛋白、骨髓象,常规头、胸和骨盆X线摄片,并观察临床变化。以骨髓浆细胞和M 蛋白比例、血红蛋白、血钙等定量作为治疗前后观察指标。

1.5 疗效评价标准 疗效判定依据EBMT标准[5]：完全缓解(CR)：血和尿中M 蛋白消失,骨髓涂片分类中正常浆细胞比例＜5%;部分缓解(PR)：血中M蛋白水平减少≥50%,和(或)尿中本周蛋白减少≥90%,骨髓涂片中浆细胞比例减少≥50%,浆细胞直径缩小≥50%;进步(I)：血中M 蛋白减少25%～49%。骨髓涂片中浆细胞比例减少25%～49%;完成3个疗程后进行评价,若未达到CR则延续到4个疗程进行评价。参照多发性骨髓瘤病国内疗效标准,将疗效分为完全缓解、部分缓解、进步、未缓解。完全缓解、部分缓解、进步三者为总有率。总例数×100% 。

2 结果

2.1 疗效 52例多发性骨髓瘤患者完全缓解6例,部分缓解14倒,进步24例,未缓解8例,总有效率84.6%。治疗前后相关指标均有较明显的改善(P＜0.05) 。见下表。

表1 MM治疗前后相关指标的比较±s)

表1 MM治疗前后相关指标的比较±s)

组别 例数 骨髓瘤细胞(%) M蛋白(%) 血红蛋白(g/L) 血钙(mmol/L)治疗前治疗后525240.5±10.312.2±2.379.3±5.215.1±9.251.3±10.389.5±5.92.9±0.92.0±0.4

2.2 不良反应 沙利度胺不良反应较轻微,最常见的不良反应为指端麻木感(30%),便秘(20%),嗜睡(20%),水肿(15%)等,出现 1例 深静脉血栓(DVT)。多数患者均能耐受治疗。

3 讨论

多发性骨髓瘤是老年比较常见的一种血液系统恶性肿瘤,是一种以骨质破坏、肾功能受损害、贫血和高钙血症为临床特征的浆细胞恶性疾病,至今仍为不可治愈的疾病,而且治疗手段有限,目前仍以化学治疗为主。由于患者年龄较大,器官功能衰退,多难以耐受大剂量化学治疗,缓解率不高。因此临床上一直在探索一种具有不同机制、疗效肯定、副作用小的药物。1999年Singhal[6]首次报道沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤患者。近年来研究[7]表明,血管新生在难治性多发性骨髓瘤的发病机制中具有重要作用,并与疾病的进展等预后有关。而沙利度胺能抑制肿瘤血管的生长,阻断骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的结合,降低早期患者血、尿中与MM 相关蛋白质的数量,这是将其应用于多发性骨髓治疗的基础。其主要机制为：1)直接作用于骨髓瘤细胞基质细胞抑制其生长。2)抑制骨髓瘤细胞基质细胞间的粘附,减少肿瘤细胞耐药。3)抑制促进骨髓瘤细胞赖以生存的细胞因子的分泌,如IL-6、IL-10等。4)抑制血管内皮生长因子(VEGF)和纤维母细胞生长因子-2(BFGF-2)的活性。5)抑制骨髓瘤血管新生。6)同时提高糖皮质激素的抗免疫作用。而近些年来国内外报道[8]VAD、VMD、MP方案治疗多发性骨髓瘤取得较满意的疗效,是目前消除瘤细胞速度最快的一种,且对于高钙血症和肾功能衰竭的患者效果更好。该方案能有效地减低肿瘤负荷,对骨髓干细胞毒性较小,而沙利度胺与化疗药合用,既能抑制肿瘤细胞,又破坏了肿瘤赖以生存的微环境,疗效可明显提高。国外的多次研究[10]也证实,沙利度胺加联合化疗的总有效率较单独药物化学治疗有所提高。我们以沙利度胺+VAD、VMD、MP等方案治疗治疗52例多发性骨髓瘤患者,总有效率为84.6%,部分缓解26.9%,进步46.2%,明显高于传统化疗,与国外报道[8-10]比较接近。本组52例难治性多发性骨髓瘤患者在应用沙利度胺时出现的主要不良反应为腹胀、乏力、便秘、纳差、末梢神经炎,患者均可耐受。文献报道沙利度胺可引起水钠潴留、浆膜腔积液、心脏毒性、血栓形成等,我们的临床研究没有出现上述不良反应,说明沙利度胺是相对安全的。沙利度胺作用机制不同于化疗药物,不良反应轻微,较少见骨髓毒性,其联合VAD、VMD、MP等化学治疗方案是值得临床推广的一种治疗多发性骨髓瘤的安全有效方法。我们的临床观察结果进一步说明临床上沙利度胺联合化学治疗方案治疗多发性骨髓瘤具有不良反应小,耐受性好,疗效较高等优点,为今后多发性骨髓的临床治疗提供了新的思路。

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