利妥昔单抗联合CHOP化疗方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤感染病例观察

冯艺 周宇红

(复旦大学附属中山医院分部肿瘤内科,上海 200052)

利妥昔单抗联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松(R-CHOP)化疗方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)能显著改善反应率、无疾病进展生存期和总生存期[1-2]。然而随着利妥昔单抗临床应用的日益广泛,已有许多在用利妥昔单抗治疗期间并发间质性肺炎(IP)的病例报告[3-7],现将我科2005年6月—2009年9月应用R-CHOP化疗方案治疗B细胞NHL共24例报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 24例经病理组织学诊断为B细胞NH L患者,免疫组化CD20阳性,其中男性15例,女性9例;年龄45～88岁,中位年龄62.5岁。弥漫大B细胞型16例,边缘区B细胞型3例,其他类型B细胞淋巴瘤5例。接受R-CHOP化疗方案治疗,均为初治患者;完成化疗周期数 2次 2例,3次4例,4次5例,5次4例,6次9例。6例患者在化疗结束后接受局部放疗。

1.2 治疗方案 每周期化疗前1 d应用利妥昔单抗(rituximab,商品名：美罗华),具体用法为 375 mg/m2,用0.9%氯化钠液稀释为1 g◦L-1,静脉滴注。最初滴速控制在30滴◦min-1,如无过敏反应出现,可每30 min增加10滴,至60滴◦min-1维持至结束,用药期间行心电监护。利妥昔单抗应用前30 min口服日夜百服宁、肌内注射非那根、静脉滴注甲强龙及西咪替丁。CHOP方案：环磷酰胺750 mg◦m-2d1;多柔比星50 mg◦m-2或表柔比星90 mg◦m-2d1,长春新碱1.4 mg◦m-2d1,强的松100 mg,d1～5或甲强龙80 mg,d1～5,3～4周重复。

1.3 疗效评估及监测指标 按实体瘤疗效评价标准(RESICT)评价标准评估疗效。对治疗过程中出现发热、咳嗽或气促的患者,进行以下一项或多项检查[X线胸片、胸部 CT、血气分析、肺功能、血和(或)痰和(或)咽拭子培养]。胸部CT示双肺弥漫性间质渗出(毛玻璃样改变),同时血气分析示低氧血症不伴二氧化碳潴留,血和(或)痰和(或)咽拭子一般细菌学培养阴性,临床排除淋巴瘤肺浸润及细菌性肺炎者诊断为IP。检测患者治疗前后血清乳酸脱氢酶(LDH)、β2微球蛋白、免疫球蛋白(IgG、IgM 、IgA)及 T 淋巴细胞亚群(CD19、CD4、CD4/CD8)。

2 结 果

2.1 疗效 24例接受R-CHOP方案治疗的B细胞NHL,完全缓解(CR)13例(54.2%);部分缓解(PR)6例(25%);稳定(SD)3例(12.5%);进展(PD)2例(8.3%);总反应率(CR+PR)为79.2%。

2.2 治疗相关性感染 24例接受R-CHOP方案化疗过程中,12例(临床特征见表1)伴发感染,其中诊断细菌性肺炎6例,IP 4例;皮肤带状疱疹2例。共4例(16.7%)发生IP,其中男性1例,女性 3例;发生在治疗第2周期后 1例、第 4周期后 1例、第5周期后2例。4例IP均予类固醇冲击治疗及抗感染治疗,临床症状及影像学表现均得到明显改善。

表1 12例感染病例的临床特征

2.3 血生化及免疫功能检测 与用R-CHOP方案治疗前相比,在12例伴发感染病例中,血清LDH升高5例(41.6%;3例CR,2例 PR),β2微球蛋白升高7例(58.3%;5例CR,2例PR);12例未伴发感染病例治疗后血 LDH升高2例(1例PD,1例SD),β2微球蛋白升高 3例(1例 PD,1例SD,1例CR)。伴发与未伴发感染病例,发生低免疫球蛋白血症(IgG、IgM 和IgA其中一项低于正常值)分别是6例(4例CR,2例PR)和3例(2例CR,1例PD);CD4计数下降分别是4例(均为CR)和1例(CR);CD19计数下降为9例(8例CR,1例PR)和9例(3例CR,1例PR,3例SD,2例PD);CD4/CD8下降为4例(均为CR)和 4例(1例 CR,1例 SD,2例PD)。

3 讨 论

利妥昔单抗是作用于B细胞表面人鼠嵌合性CD20抗原的单克隆抗体,其清除B淋巴细胞的机制包括：激活宿主免疫活性细胞,诱导抗体介导细胞毒作用(ADCC)、补体介导细胞毒作用(CDC)的抗肿瘤效应;诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖[8]。临床试验显示R-CHOP化疗方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的完全缓解率(CR)率可达61%～76%[1,9]。本研究24例中,完全缓解(CR)率为54.2%。有报告[3]在全球300000患者中单用利妥昔单抗或利妥昔单抗联合化疗致肺损伤率小于0.03%,而另有报告[1]R-CHOP方案化疗至肺损伤率可高达11%。但这些研究并未提供肺损伤的具体病因分析以及其与IP发生的关系。国外有文献[10]对CHOP化疗方案联合或不联合利妥昔单抗治疗CD20阳性B细胞NHL过程中间质性肺炎的发生率进行比较,结果R-CHOP组90例中发生IP 13例(14.3%),CHOP组105例中无一例发生IP,显示R-CHOP治疗会增加IP的发生率;且根据检测血β-D聚糖以及痰液人源性肺孢子虫DNA的基因扩增提示IP的发生可能是由于其增加了机会性感染,如人源性肺孢子虫(PCP)和真菌感染的易感性。本研究24例中有4例发生IP,发生率达16.7%,分别发生在第2、第4、第5个周期 R-CHOP治疗后。IP的诊断主要是基于肺影像学改变(双侧弥漫性毛玻璃样改变或斑片状模糊影)及低氧血症,4例均予类固醇冲击治疗及抗感染治疗,临床症状及影像学表现均得到明显改善。但感染病例中另有2例也存在低氧血症(1例痰中找到肺炎克雷伯氏菌,1例血中CMV-IgG、RSV-IgG阳性),结合影像学表现临床仍诊断为细菌性肺炎,予抗感染治疗后低氧血症得到纠正。因本研究观察的病例数有限、病原学检查手段单一,且易受到污染;临床未进行血β-D聚糖检测及痰液人源性肺孢子虫DNA的基因扩增;诊断手段均为非创伤性检查,未行支气管肺泡灌洗检查或经支气管肺活检,故IP的诊断存在一定的主观性,易混杂有其他的感染因素,病原菌也尚不清楚。

已证实血清LDH和β2微球蛋白与淋巴瘤的负瘤程度及预后相关,多项研究提示肺部感染往往也可伴随LDH的升高。本研究12例伴发感染的病例与治疗前相比,血清LDH升高5例,β2微球蛋白升高7例;治疗期间未伴发感染的病例治疗后血LDH升高仅2例,β2微球蛋白升高仅3例。未伴发感染病例中这2项指标升高均提示疾病治疗效果差(SD或PD),唯一1例CR患者是在疗效评估后较长时间才获得数据。伴发感染的12例患者经过严格的疗效评估均无SD或PD,显然指标升高与负瘤程度无关,提示可能与感染相关。我们认为,血清LDH和β2微球蛋白的升高在判断疾病进展或疗效不佳时应该除外感染引起的继发性升高,而不能简单地将其作为疾病复发或进展的指标。本研究24例在R-CHOP治疗过程中伴发感染12例(50%),本科室同期26例在CHOP治疗过程中伴发感染5例(19.2%),两者存在显著差异。国外文献[11]报道利妥昔单抗可增加大量机会性致病微生物(包括病毒及真菌)的易感性,机制可能与其导致的体液免疫缺陷有关。由于利妥昔单抗在杀伤B细胞淋巴瘤的同时可能也清除了部分正常的B细胞故可引起免疫球蛋白IgG和IgM水平的下降。本研究通过对患者治疗前后免疫功能的检测,发现R-CHOP治疗后无论是否伴发感染,CD19计数均快速下降;伴发与未伴发感染病例发生低免疫球蛋白血症分别是6例和4例;CD4计数下降分别是4例和1例,提示感染率的增加可能同时与细胞和体液免疫缺陷有关。免疫球蛋白和CD4T细胞在抗感染中起重要作用,而利妥昔单抗在清除B淋巴细胞的同时不可避免地使CD19计数下降,进而可导致免疫球蛋白的下降。而B淋巴细胞的下降可能又间接引起 T细胞活化减少,进而导致CD4 T细胞数量减少。

本研究结果表明,利妥昔单抗治疗B细胞NH L仍然是高效低毒的靶向药物,然而在应用RCHOP方案治疗过程中需警惕感染的发生(尤其是间质性肺炎),利妥昔单抗对免疫功能的影响可能增加了机会性感染,如人源性肺孢子虫(PCP)和真菌感染的易感性。一旦诊断IP临床需及时给予类固醇、磺胺甲基异噁唑及抗真菌药物,同时对于免疫功能低下者可予补充丙种球蛋白,有低氧血症时甚至可予短期呼吸机辅助通气。及时诊断和积极治疗对IP的预后至关重要。血清 LDH和β2微球蛋白的升高在判断疾病进展或疗效不佳时应该除外感染引起的继发性升高,而不能简单地将其作为疾病复发或进展的指标。

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11 Cornely OA,Ullmann AJ,Karthaus M.[Opportunistic infection after treatment with monoclonal antibodies].[J]Wien Med Wochenschr,2004,154：209-217.