水飞蓟宾联合二甲双胍与熊去氧胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎的对比

杨崎恩 蒋亦明 孙彤 陆宇红

(江苏省无锡市传染病医院传染科,江苏 无锡 214000)

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是一种代谢综合征,常合并内脏性肥胖、血脂紊乱、高血压、糖调节异常和2型糖尿病等多元代谢紊乱[1]。随着人类生活水平的提高,NASH发病率逐年上升。研究[2]表明,近一半的NASH患者可发展为肝纤维化,约5%的患者发展至肝硬化,3%的患者最终发展为肝功能衰竭。目前尚无治疗NASH的特效方法。我科从2007年开始探索使用水飞蓟宾联合二甲双胍治疗NASH,取得较为理想的效果,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007—2009年我院门诊病例106例,所有病例均符合非酒精性脂肪性肝炎诊断标准[3]：(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周＜140g,女性每周＜70g;(2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病;(3)除原发疾病临床表现外,可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征;(4)存在代谢综合征或不明原因性血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高持续4周以上;(5)影像学检查必须符合弥漫性脂肪肝诊断标准。妊娠及哺乳期妇女不入选。按抽信封法,以1：1进行随机,将患者随机分为2组,治疗组53例,其中男性38例,女性15例,年龄 17～62岁;对照组53例,其中男性 32例,女性 21例,年龄 18～60岁。两组性别、年龄差异无统计学意义(P＞0.05)。该研究获得江苏省无锡市传染病医院伦理委员会的批准。所有患者签署知情同意书。

1.2 方法 两组均予忌酒,适量运动,控制进食量,避免高脂饮食作为基础治疗。治疗组给于二甲双胍每次0.25 g,tid和水飞蓟宾每次70 mg tid治疗;对照组给予熊去氧胆酸每次250 mg,tid治疗,全部病例均连续治疗12周,随访率为100%。

1.3 观察指标及疗效判定

1.3.1 资料收集 (1)临床症状及体征变化的观察：治疗前及治疗后每周记录1次;(2)生化指标：检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天氡氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酸转肽酶(GGT)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、C-反应蛋白(CRP)、空腹血糖(FBG),在治疗前后及治疗过程中每月测定1次;(3)腹部B超：肝脏B超治疗前后各做1次,治疗结束后3个月随访1次,随访半年;(4)CT：治疗前后各做 1次,随访半年。(5)肝活检：治疗前后各做1次,随访半年。

1.3.2 结果判断[4](1)治愈：症状消失;B超检查肝脏近场回声密集增强及远场回声衰减消失,管状结构清晰;CT密度恢复正常;实验室检查指标恢复正常,肝组织学恢复正常;(2)好转：症状消失,B超检查肝脏近场回声密集增强小于肝脏面积的1/3,远场回声衰减消失,管状结构清晰或轻度模糊;CT密度接近正常;肝功能恢复正常或接近正常(超过正常15 IU◦L-1以内,血脂正常或较前改善;肝组织学改变,坏死炎症活动度由3级或2级转变为2级或1级;(3)未愈：症状轻度改善,B超、CT显示部分逆转或无变化;肝功能、血脂等血液生化指标轻度下降或无明显改变;肝组织学改变,坏死炎症活动度无变化。

1.4 统计学处理 用SPSS 14.0统计软件进行统计学处理,计数资料采用χ2检验,计量资料组内治疗前后比较采用配对t检验,治疗后降低程度组间比较采用协方差分析,治疗前值为协变量。P＜0.05为差异有统计学差异。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗组：治愈8例,好转35例,总有效率为81%;对照组：治愈6例,好转26例,总有效率为60%。治疗组与对照组疗效差异有统计学意义(χ2=5.609,P=0.018)。

2.2 治疗后各项实验室指标复常情况 见表1。

表1 两组治疗前、治疗后各项实验室指标比较()

表1 两组治疗前、治疗后各项实验室指标比较()

3 讨 论

NASH是隐源性肝硬化及非活动性小结节肝硬化的常见病因,且是导致肝功能异常的最常见原因之一,与2型糖尿病、代谢综合征、心脑血管疾病密切相关。其发病机制尚未完全明了,目前认为它涉及了基因遗传易感性,多种外界因子和细胞因子的相互作用,中心环节是胰岛素抵抗和氧化应激[5]。即使NASH尚未发展到肝硬化,也可能与肝细胞癌的发生有关,NASH患者发生的肝癌可能不是“偶发肿瘤”[6]。

由于缺乏有组织学和长期疾病或死亡转归的大宗的临床随机对照研究的结果,目前对NASH的药物规范治疗方案还较难制定[7]。一般认为,在控制饮食及适量运动基础上,可予改善胰岛素抵抗,维护机体内环境脂质代谢、能量代谢和抗氧化平衡。熊去氧胆酸作为一种亲水性胆汁酸,虽已被列为非酒精性肝病的常用治疗药物,但总体疗效仍欠佳[8]。水飞蓟宾具有抗氧自由基、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜等作用,在治疗肝病方面,能够稳定肝细胞膜,保护肝细胞的酶系统,清除肝细胞内的活性氧自由基,从而提高肝脏的解毒能力,起到保护肝细胞,改善肝功能的作用。水飞蓟宾还具有调节肝脏脂肪代谢的作用,可阻止或减轻脂肪在肝脏内的沉积和浸润作用。二甲双胍通过促进葡萄糖氧化,增加肌肉、肝脏和脂肪组织的糖原合成和脂肪合成改善胰岛素抵抗;同时通过增加周围组织对胰岛素的敏感性,增加葡萄糖的利用,减少葡萄糖对组织的毒性作用来降低血糖。二甲双胍可增加胰岛素敏感性的20%～30%,增加葡萄糖利用达15%～40%,从而减轻高胰岛素血症,改善糖耐量低下;并抑制胆固醇的生物合成和储存,降低TG、TC水平,从而改善机体内环境脂质代谢,起到保护肝细胞,改善肝功能的作用。本研究结果显示,二甲双胍联合水飞蓟宾治疗NASH与单用熊去氧胆酸相比,可明显降低 TG、TC、FBG的水平,增加 ALT、AST的复常率,可明显改善肝功能。两者联合应用对治疗NASH有协同作用,且具有良好的耐受性。

1 Brunt EM.Nonalcoholic steatohepatitis.Semin Liver Dis[J],2004,24(1)：3-20.

2 范建高.非酒精性脂肪肝的I临床流行病学研究[J].中华消化杂志,2002,22(2)：106-107.

3 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病组.非酒精性脂肪肝诊断标准[J].中华肝脏病杂志,2006,14(3)：161-163.

4 洪茜,周桑玉,李傍娣,等.熊去氧胆酸与易善复治疗非酒精性脂肪性肝炎的对比观察.广东医学院学报,2007,25(5)：528-529.

5 Sanyal AJ,Campbell-Sargent C,Mirshahi F,et al.Non-alcoholic steatohepatitis：Association of insulin resistance and mitochondrial abnoemalities[J].Gastroenterology,2001,120(5)：1183-1192.

6 Ratziu V,Poynard T.Assessing the outcome of nonalcoholic steatohepatitis?It's time to get serious[J].Hepatology,2006,44(4)：802-805.

7 沈沪佳,郭津生.非酒精性脂肪性肝炎的治疗[J].中国临床医学,2005,12(6)：1183-1184.