银纳米粒子的生物医学应用研究进展

张 燕，王强斌

中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所纳米研究国际实验室，江苏苏州 215123

银纳米粒子的生物医学应用研究进展

张 燕，王强斌

中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所纳米研究国际实验室，江苏苏州 215123

银纳米粒子作为一种新兴的功能纳米材料，在生物医学领域有着广泛的应用。本文首先对银纳米粒子的合成方法进行简要的综述，然后对银纳米粒子的光学性质及其在光学成像和检测方面的研究进行介绍，最后重点综述银纳米粒子在生物医学方面的应用，特别是人们日益关注的生物安全性研究现状。

银纳米粒子；制备；生物医学应用；生物毒性

0 引 言

纳米材料由于其特异的光、磁、电、声和力学性质，吸引了各国政府和科研工作者的广泛关注。各国政府在人力、物力上的大力投入极大地促进了纳米科学技术的发展及其研究成果产业化。银纳米粒子作为一种新兴的功能纳米材料，在生物医学领域有着广泛的应用。本文拟对银纳米粒子的研究现状作一简要的综述，主要包括银纳米粒子的制备方法、光学特性、抗菌性及其抗病毒性，其中侧重于银纳米粒子生物医学方面的应用，最后总结目前人们日益关注的银纳米粒子的生物安全性研究现状。

1 银纳米粒子的合成

银纳米粒子的制备有很多种方法，如化学还原法、微波合成法、电化学法等。下面我们对不同制备方法进行简要概括。

1.1 化学还原法

化学还原法一般是指在液相条件下，用还原剂还原银的化合物而制备得到银纳米粒子。目前普遍使用的还原剂包括硼氢化钠、水合肼、次亚磷酸纳等。在反应过程中，通常需要加入表面修饰剂以稳定所生成的银纳米粒子。通过调节反应温度、反应物浓度、反应时间以及表面修饰剂的种类等可以得到不同的反应产物。如，表面修饰剂可通过吸附在银纳米粒子的表面，降低银粒子的表面活性，从而控制反应生成的银纳米粒子的大小。常用的表面修饰剂有聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等。李等[1]用水合肼还原银氨络离子制备银纳米粒子，该反应速度快、可瞬间完成，产物为灰白色银粉沉淀。Xiong等[2]在聚丙烯酰胺存在的条件下，用多元醇还原银盐反应得到银纳米粒子。Yang等[3]用硼氢化钠作为还原剂还原硝酸银溶液制备得到稳定的银纳米粒子。

1.2 微波合成法

微波合成利用微波作为一种新的加热方式，越来越多地应用在纳米材料的制备中。微波加热方式不同于传统的加热方式，其原理是在电磁场中由于介质损耗而引起的介电加热效应，具有速度快、受热均匀、精确控温等特点，因此能够在短时间内实现快速加热，制备得到理想的反应产物，近年来在纳米材料的制备上受到广泛青睐[4]。He等[5]利用微波反应对粒径可控的银纳米粒子制备技术开展了系统的研究，发现微波合成银纳米粒子时的反应时间和微波功率的大小对生成产物的粒径及粒径分布有很大关系。Ling等[6]以葡聚糖为还原剂和稳定剂，采用微波高压液相合成法制备银纳米粒子，所制备得到的纳米粒子平均粒径为16 nm，最大吸收峰位于413 nm，并且在486 nm处有一个最强共振散射峰，产物具有良好的稳定性和分散性。

1.3 电化学法

电化学法通过在溶液中产生自由电子，还原金属离子制备得到金属纳米粒子[7]。Yin等[8]报道利用电化学方法，在水相中采用高分子聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作为稳定剂合成得到球形的银纳米颗粒，通过改变电解质溶液的组分可以实现对纳米粒子大小的有效调节。另外，稳定剂PVP的用量对所制备得到的银纳米粒子有一定影响，PVP用量太少时不能起到稳定剂的作用，太多则会使体系粘度增大，延长反应时间不利于电化学还原反应。实验发现，PVP/Ag+的摩尔比为50～500时，最有利于反应的进行。电化学方法制备银纳米颗粒具有反应易于控制、反应条件温和、对环境污染少等优点。

2 银纳米粒子的光学性质及应用

对于贵重金属纳米粒子而言，一个非常重要的特性是其具有表面等离子体共振（SPR）性质。这是贵重金属纳米粒子应用于光学成像、光导传输和检测等方面的基础。目前的研究认为[9]，贵重金属纳米粒子的SPR是由于入射光导致金属表面的电子在金属和介质之间的界面产生增强的电磁场引起的。贵重金属纳米粒子的SPR性质与纳米粒子的尺寸大小密切相关[10]。对于小于25 nm的贵重金属粒子而言，可以利用偶极等离子共振理论来解释。如图1[11]所示：当入射电磁场照在金属纳米粒子表面时，由于诱导效应，导致电子云发生偏移；但通过电子和原子核之间的库仑作用产生回复力，并且随偏移增大回复力增强，使得电子云随着电磁场的波动围绕着原子核发生来回振动，从而产生了一个增强的界面电磁场。在这种情况下，纳米粒子的尺寸增大会引起SPR峰的蓝移，这种效应被称为内在尺寸效应[11]。对于尺寸大于25 nm的纳米粒子，尺寸效应对SPR峰的影响更大[12]。粒子的尺寸越大，极化越不均匀，结果导致SPR峰的改变。当尺寸增大时，SPR峰位红移，峰宽增大，这种效应被称为外部尺寸效应。类似的不均匀的电荷极化会随着粒子形状的改变发生显著变化[13]。

图1 球形金属颗粒的等离子体共振原理图[11]Fig.1 Schematic of plasmon oscillation of a spherical nanoparticle[11]

利用银纳米粒子的表面等离子体光学特性，可以实现对生物分子的高灵敏度检测。并且通过等离子体共振波长与介质折射率具有相关性的特点，可以在暗场显微镜下利用功能化的银纳米粒子对特异性结合的蛋白质进行观察[14]。基于银纳米粒子的这种优异的光学特性，Sonnichsen等[15]利用等离子体耦合效应对纳米粒子对的组装过程进行直接观察。他们首先用单链DNA粒子对贵重金属纳米粒子进行表面修饰，在DNA的3'端标记生物素结合位点，然后将纳米粒子通过生物素-链霉素之间的特异性强相互作用与链霉素修饰的纳米粒子进行耦合。当纳米粒子二聚体形成，散射光将改变颜色，相应的光谱发生红移。对银纳米粒子而言，形成二聚体后散射光将由蓝色变成绿色，金纳米粒子二聚体形成后散射光由绿色变成橙色。通过光谱的变化可以知道被检测分子之间变化的距离。这种等离子体标尺比基于荧光共振能量转移技术（FRET）的普通标尺有很多的优势，有希望在体外单分子成像实验，尤其可能在需要长时间和长距离观察的应用方面替代传统的FRET技术[16]。

银纳米粒子的另一个重要应用，是作为表面增强拉曼散射光谱（SERS）检测技术的基底材料。最近，美国加州大学伯克利分校Yang等[17]根据砷离子本身具有特殊的拉曼信号，而且不同价态的砷所给出的拉曼信号不同，利用不同形状的银纳米颗粒作为SERS基底材料，实现对不同价态的砷离子的高灵敏检测。更多研究表明，贵重金属纳米粒子之间的耦合效应能产生更强的SPR信号，而且增强效果与极性、构象等相关。当实验采用银纳米线作为SERS基底，耦合的银纳米线会随电磁场方向的不同表现出不同的增强效应。当入射电磁场与耦合银纳米线的轴线垂直时，得到的增强效应最强[18]。

3 银纳米粒子的生物学特性及其应用

银纳米粒子由于其尺寸效应，具有很高的比表面积，从而使得银纳米粒子与微生物表面接触的概率大大增加，因此银纳米粒子的抗菌性能远远大于传统的银系抗菌剂[19,20]。目前，银纳米粒子因其优异的抗菌性能被广泛应用在医疗和纺织等行业[21]，以及环境治理[22,23]中。

然而，银纳米颗粒的抗菌作用机制是非常复杂的。目前普遍认为银纳米粒子的杀菌特性可能通过以下不同途径进行：1）通过与细菌表面的蛋白质分子结合，裂解质子泵，调节膜蛋白或磷脂双分子层的通透性，使得H+外漏，导致细菌的细胞膜裂解而发挥杀菌作用；2）与含有巯基的供电子体反应来抑制多种细胞膜上酶的活性，起到抗菌作用；3）与蛋白质以及核酸反应，破坏细菌的遗传物质，导致其不能增殖[24]；4）银纳米粒子进入菌体并与其遗传物质结合，形成不可逆的聚合体，引起DNA构型的改变抑制其繁殖[25]。

银纳米粒子的抗菌作用具有广谱性，对不同菌种都有良好的抑制效果。对烧烫伤及创伤表面常见的细菌，如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌及其它革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，都有杀菌作用；对沙眼衣原体、引起性传播性疾病的淋球菌，也有强大的杀菌作用[26]。

近年来，随着对银纳米粒子的生物医学应用研究越来越深入，对其抗病毒作用的研究也越来越多。Lu等[27]在银纳米粒子抗乙肝病毒复制的研究中，应用平均直径大约为10 nm和50 nm的单分散银纳米粒子，以HepAD38细胞株作为HBV的感染载体，在试管内观察了这些银纳米粒子颗粒的抗HBV作用。研究结果表明，10 nm和50 nm的单分散银纳米粒子颗粒能够有效地减少细胞外HBV-DNA的形成。利用银纳米粒子的抗病毒作用有效抑制HIV病毒侵染人体的报道也有很多。2005年，美国德克萨斯大学和墨西哥大学的研究人员首次发现银纳米粒子颗粒易于附着在人类免疫缺陷病毒（HIV-1）颗粒上，对HIV-1具有显著的抑制作用。Sun等[28]采用终端尿苷核苷酸末端标记法，检测添加银纳米粒子对感染HIV病毒的细胞活性的影响，分别加入0、5和50 μmol/L银纳米粒子，相应的细胞存活率分别为49%、35%和19%，发现银纳米粒子可以抑制细胞进入复制期，而使其进入HIV相关的细胞凋亡途径。最近Humberto等[29]发现银纳米粒子的抗病毒活性，源于它能抑制gp120与细胞膜目标受体的相互作用。实验中银纳米粒子作为杀毒剂能够抑制HIV-1感染，与gp120结合进而阻止外周血CD4依赖性病毒颗粒的结合、融合和感染，并阻断细胞的感染，降低病毒对机体的侵袭力。

在医院里，院内感染是导致病人死亡的重要并发症之一，临床上出现的细菌耐药性更是令临床医师头疼不已。细菌、病毒可以自然进化以对抗治疗从而产生耐药性，接触药物而未被杀死的微生物会变得更强大并将其耐药性遗传给后代。银纳米粒子属于非抗生素类杀菌剂，具有独特的抗菌特点及抗菌机制，无耐药性，因而含有银纳米粒子的医疗器械（如敷料、妇科用药、抗菌导管以及宫内节育器等）得到很广泛的发展和应用。塑料导尿管上包被了银纳米粒子后可以表现出很强的抗菌活性，有效阻止大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、酵母菌及假单孢菌等致病菌的生长繁殖[30,31]。聚甲基丙烯酸甲酯水泥作为骨质粘合剂装载了银纳米粒子后，在骨科断肢再植中有很好的用途[32]。银纳米粒子在妇科疾病中的应用也非常广泛，其制剂经临床试验证明，对于阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂、附件炎以及宫颈上皮内瘤变的治疗有显著效果，且不良反应较少[33,34]。银纳米粒子在肿瘤治疗上亦有广泛的应用前景。Xu等[35]用细胞半数抑制浓度1/10～1/5剂量的银纳米粒子进行试验，发现这种几乎无毒剂量的、直径20 nm和50 nm的银纳米颗粒显著地增强了胶质瘤细胞系U251对辐射的敏感性，并且发现20 nm的银纳米颗粒比50 nm的更有效，相比100 nm的效果要微弱些。在胶质瘤细胞系C6和SHG-44中，可以观察到类似的粒径依赖辐射效应。这些研究结果表明，银纳米粒子可以促进肿瘤细胞对放射治疗的敏感性，从而提高肿瘤的治疗效果。银纳米材料还可用于安全套或宫内节育器中，有效保护粘膜并抵抗细菌的侵入和病毒的感染。Stozkowska等[36]对磺胺噻唑银霜剂的作用进行了进一步的研究，发现磺胺噻唑银霜剂不仅具有抗菌作用，而且显示出强烈的抗1型和2型疱疹病毒感染的作用[37]。

4 银纳米粒子的生物安全性

早在明代，中国的《本草纲目》中记载有“银本无毒，其毒则诸物之毒也”。但当物质到了纳米级的尺度下，物理、化学等特性会发生很大变化。在不断的研究和实践中，人们发现纳米材料的应用是一柄双刃剑，有其明显优势的一面，但另一方面，纳米材料对人体、环境等的潜在影响非常复杂。大量的银纳米粒子产品出现在人们的生活中，尤其是医疗方面，其生物安全性的研究越来越受到关注。

在人们刚接触银纳米粒子时，过多地关注它的优点及可应用的方面，并没有重点关注其生物安全性。Alt等[32]用成骨细胞体外检测验证含银纳米粒子骨水泥的细胞毒性，研究结果显示，在银纳米粒子组和对照组之间无显著性差异。Lee等[38]采用直径为3 nm和30 nm的银纳米颗粒处理新西兰雄兔磨损的皮肤，经24 h和72 h观察发现，经银纳米粒子颗粒处理的皮肤没有发生或仅发生轻度炎症，证明银纳米粒子对皮肤的刺激较少。北京大学临床药理研究所和国家药物安全评价监测中心[39]，对含银纳米粒子医疗产品“阿西米”进行了比较全面的生物安全性检测，结果显示，含银50 mg/kg的银纳米粒子微粉给孕大鼠连续灌胃10 d，对胚胎无致畸作用；阴道刺激性试验表明，给予大鼠银纳米粒子抗菌膜每天30 mg，连续7 d，对阴道无刺激；皮肤急性毒性试验、皮肤过敏性试验和皮肤刺激性试验结果均为阴性。

在细胞水平对银纳米粒子的生物安全性进行研究，发现银纳米粒子的毒性是由于引起了细胞明显的氧化应激反应。细胞的能量来源ATP主要由呼吸链的酶催化产生，而银纳米粒子进入细胞后沉积于线粒体造成呼吸链的损伤，导致ATP产生减少[40,41]。Rahman等[42]对小鼠鼻饲不同剂量25 nm的银粒子，24 h后处死并迅速取出脑组织进行分析，研究发现，25 nm银粒子可能对小鼠产生神经毒性。Kumari等[43]对银纳米粒子的遗传毒性进行了研究，发现银纳米粒子能够穿透植物系统，对分裂期的染色体造成损伤而使细胞染色体解体。近期，新加坡国立大学研究人员用正常人的肺成纤维细胞和恶形胶质瘤细胞研究淀粉涂层银纳米颗粒的细胞毒性，从细胞形态、细胞活力、代谢活性的变化和氧化应激反应几方面来评估，实验初步表明，银纳米粒子的毒性是由于银纳米粒子沉积在DNA上导致细胞周期阻滞在G2/M期，使得细胞不能正常进入分裂期；用彗星实验和微核试验观察银纳米粒子的遗传毒性，发现银纳米粒子对不同种类的细胞毒性不一样，其中，对肿瘤细胞的毒性存在浓度依赖性，而对正常肺脏成纤维细胞的毒性，只有在小于100 ug/mL时存在浓度依赖性，大于100 ug/mL时则没有变化[44]。

总结上述研究进展不难发现，早期对银纳米粒子的安全性研究结果都是安全的，而随着研究的不断深入，发现银纳米粒子存在一定的生物安全隐患。这些研究结果表明，对纳米材料的生物安全性评价是非常复杂的，需要深入、系统的研究。传统的生物安全性评价方法是对产品进行急性经口毒性、皮肤刺激、眼刺激、遗传毒性、皮肤过敏等试验[45]。但是这些检测结果为阴性并不能说明对人就是安全无毒的，因为在体外培养的结果并不能等同于体内或是临床应用的结果。银纳米粒子广泛应用于人们日常生活产品和药物中，与人体的接触是密切的，通过皮肤、呼吸道、消化道均可进入人体，那么进入人体后的分布代谢又如何，这种纳米级的物质是否能穿过血脑屏障而进一步带来危害？这些问题都需要我们进行长期、深入的研究才能回答。

5 展 望

随着纳米技术的飞速发展，银纳米粒子在生物医学领域得到越来越广泛的应用。但是随之而来的问题是银纳米粒子的生物安全性到底如何？银纳米粒子在人体内的分布、转运、代谢以不同部位的累积情况如何？会有怎样的短期影响和长期影响？对这些问题的研究目前还不充分。因此，开展对银纳米粒子生物安全效应的深入研究，显得尤为迫切。

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This work was supported by grants from"Hundred Talents Program"of The Chinese Academy of Sciences and the CAS/SAFEA International Partnership Program for Creative Research Team

Progress of Silver Nanoparticles in Biomedical Applications

ZHANG Yan,WANG Qiangbin
i-lab,Suzhou Institute of Nano-tech and Nano-bionics,Chinese Academy of Sciences,Suzhou Jiangsu 215123,China

Mar 25,2010 Accepted：Jun 28,2010

WANG Qiangbin,Tel：+86(521)62872620,E-mail：qbwang2008@sinano.ac.cn

Silver nanoparticle,as a new type of functional nanomaterials,has been widely used in biomedical fields.In this paper,we briefly reviewed the recent progress of silver nanoparticles in biomedical applications,including the general synthetic methods,the unique optical properties and applications in bioimaging and detections,their antibacterial and antivirus properties,and especial attention to the increasing concerns of the nanotoxicity of Ag nanoparticles.

Silver nanoparticles;Preparation;Biomedical applications;Nanotoxicity

2010-03-25；接受日期：2010-06-28

中国科学院“百人计划”、中国科学院国家外国专家局创新团队国际合作伙伴计划

王强斌，电话：(0512)62872620，E-mail：qbwang2008@sinano.ac.cn

TQ131.2+2