Her-2/neu在老年乳腺癌中的表达

王文武，吴善水，夏利花

人口的老龄化使得老年乳腺癌的发病率在逐年增加，在发达国家，50%的乳腺癌患者为65岁以上的妇女[1]。老年乳腺癌的生物学特点与年轻乳腺癌不同，研究其临床及生物学特点有实际的临床价值。我们总结了2001年1月—2009年5月期间161例65岁以上老年乳腺癌占同期1 412例乳腺癌的13.95%的临床及生物学特点并探讨Her-2/neu在老年乳腺癌中的表达及意义。

1 临床资料

本组共161例，89例合并有冠心病、高血压、脑血栓、糖尿病等，中位年龄69岁，年龄最大98岁。临床应用AJCC对乳腺癌TNM分期(第6版)进行全面重新统一分期[2]。均经病理检查确诊。Ⅰ～ⅢA期为可手术组，ⅢB～Ⅳ期为不可手术组。

2 方法

2.1 研究方法 免疫组化方法用DAKO公司的Envision Tm二步法，用已知的阳性乳腺癌切片作阳性对照，用PBS代替一抗作阴性对照。镜下观察：对细胞膜及细胞核出现棕黄色或棕黄色颗粒的细胞作为阳性细胞进行分析，Her-2/neu阳性部位在细胞膜，ER、PR阳性部位在细胞核；根据整张切片中阳性细胞占全部细胞的比例定为：（-）阳性细胞数<10%；（+）阳性细胞数10%～30%；（++）阳性细胞数30%～50%；（+++）阳性细胞数>50%。

2.2 统计学方法 全部数据处理采用SPSS 11.5统计软件进行χ2检验。

3 结果

3.1 临床与病理特点 161例患者中，145例以乳房肿块为首发症状，占93.17%；Ⅰ期12例，ⅡA 23例，ⅡB42例，ⅢA 35例，ⅢB 32例，ⅢC 14例，Ⅳ期3例。浸润性导管癌是老年乳腺癌的主要病理类型，占全部患者的76.4%（123例）。19例见脉管瘤栓。免疫组化检结果：HER-2/neu-～+133例（82.6%），HER-2/neu++～+++28例（17.4%）。ER+者102例（58.7%），PR+者84例（52.5%），ER/PR（+）者65例（63.7%）；

3.2 HER-2/neu的表达与分期的关系相关性分析本组资料说明老年乳腺癌患者中HER-2/neu的表达与分期呈负相关（P<0.05)，见表1。

注：HER-2/neu的表达比较，P＜0.05

4 讨论

随着分子生物学的不断发展，乳腺癌的分子预后指标越来越受到人们的重视，其中HER-2/neu尤其受到关注。老年人由于缺乏定期普查，加之对于乳腺癌的认识不足，许多老年乳腺癌患者就诊时病期偏晚。老年患者内科合并症多，在治疗上带来许多困难，所以有人将老年乳腺癌归为特殊类型。

HER-2/neu原癌基因HER-2(或C-erbB-2)为一正常细胞基因,位于人染色体17q21,克隆长度1 838 bp,可转录4.8 kbm RNA,由其编码的HER-2蛋白定位于细胞膜上,分子量为185 KD,是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,其结构和功能与表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)相似,该蛋白在细胞生长、增殖和分化过程中起重要作用。据报道,在原发性乳腺癌、卵巢癌及胃癌等肿瘤中存在,该基因扩增、重排及过度表达等。HER-2蛋白在正常的乳腺细胞(甚至不典型增生)中低表达,而在25%～30%的乳腺癌中高表达,转移性乳腺癌HER-2的表达可能要比乳腺原位癌高一些，HER-2蛋白在正常组织中的功能目前尚不清楚。

HER-2的扩增和过度表达与肿瘤的发生、发展、转移和预后密切相关[3]。很多研究发现，在晚期乳腺癌患者中，HER-2/neu和预后存在相关性[4]。一个基于27 000例患者的关于HER-2/neu状态与预后关系的综述发现，约有90%都报道了HER-2/neu扩增或其蛋白过度表达与复发和生存率低呈正相关。很明显，HER-2/neu阳性状态作为一个预后不良指标的观点，是得到大家一致公认的。

HER-2/neu原癌基因可经不同途径予以激活,并决定了乳腺癌的恶性生物学行为,如侵袭、转移、对化疗的抗性和患者的预后不良等。因此,采用多途径检测分析HER-2基因的异常改变，对指导临床有着重要意义。老年乳腺癌的肿瘤生物学侵蚀性较低，细胞增生指数标记显示生长缓慢，用H3标记的胸甘指数很低，肿瘤多为二倍体且组织学分级低，肿瘤细胞的基因改变通常反映出侵蚀性较低,包括正常p53表达及表皮生长因子(EGF-1)与HER-2/neu表达缺失。本组资料HER-2/neu的表达在可手术组与不可手术组有统计学差异，说明老年乳腺癌患者中HER-2/neu状态与分期呈负相关，提示老年乳腺癌患者预后可能更好。但是，对于HER-2/neu（++～+++）的老年乳腺癌患者，在治疗和随访时都应重点关注。陈艺华等[5]曾报道乳腺癌组织中HER-2/neu过度表达与肿瘤大小及淋巴结转移呈显著正相关，而该因素正是反映肿瘤局部生长、浸润及沿淋巴道转移的能力。故认为HER-2/neu过度表达的乳腺癌具有更强的浸袭性和转移能力，预后较差。吴唯等[6]通过对青老年乳腺癌中HER-2/neu的表达分析认为HER-2/neu基因型及表型的改变发生在肿瘤转移之前，而且在转移中保存，亦提示HER-2/neu过度表达与临床分期相关。HER-2/neu可能是判断乳腺癌预后的一个重要指标。本文认为对HER-2/neu过表达患者，在治疗上除根据临床分期、生物学特点进行个体化治疗外，还应考虑老年患者的生存质量和自然寿命等问题。

[1]Muss HB.Adjuvant therapy for older women with breast cancer.[J].Breast,2003,12(3):550.

[2]Singletary SE,AUred C,Ashley P,et al.Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer[J].J Clin Oncol,2002,20(17):3628.

[3]Tsutsui ST,Ohno S,Murakami S,et al.Prognostic value of c-erbB2 expressionbreast cancer[J].Surg Oncol,2002,79(4):216.

[4]Ross JS,Fletcher JA,Linette GP,et al.The Her-2/Neu gene and protein in breast cancer2003:biomarker and target of therapy[J].Oncologist,2003,8(4):307.

[5]陈艺华，董敬朋，李春德，等.人乳腺癌c-erbB-2基因扩增及过度表达的研究[J].中华肿瘤杂志，1995，17（1）：16.

[6]吴唯，唐中华，易文君，等.C-erbB-2基因在青老年乳腺癌中的表达及其意义[J].中国普通外科杂志，2003，12（5）：377.