丁苯酞联合依达拉奉治疗进展性脑梗死36例临床观察

朱远群 谭双全

1)广西医科大学第四附属医院 柳州 545005 2)中山大学附属第一医院 广州 510080

进展型脑梗死国内多指发病后患者神经功能缺损症状在48 h内或更长时间逐渐进展或呈阶梯式加重的缺血性卒中;国外文献一般指发病7 d内临床症状和体征逐渐加重的缺血性卒中。进展型脑梗死是脑梗死致死、致残的主要原因,常规抗血小板聚集、活血化瘀、神经营养等治疗效果差,易引发医疗纠纷,为寻找有效的治疗手段,一直以来医学工作者进行了艰苦的探索,以降低患者的病死率和致残率,提高生活质量。目前得到广泛认同的治疗方法是早期恢复血流的溶栓治疗,但是即使在美国也只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治疗[1]。对于失去溶栓治疗机会的患者,神经保护治疗显得更为重要。神经保护剂是治疗早期急性脑梗死(ACI)的有效手段之一,可延长缺血神经细胞的生存能力,为综合治疗争取时间,对它的研究已取得较大进展,而自由基清除剂是近年来神经保护剂研究的热点。依达拉奉是新一类羟自由基清除剂,可有效清除氧自由基并抑制脂质过氧化而有效保护神经细胞。丁苯酞(NBP)有保护线粒体功能,作用于脑缺血病理的多个环节,对缺血性脑卒中具有较强的治疗作用。现将应用丁苯酞联合依达拉奉联合治疗36例进展性脑梗死的临床观察结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008-01～2009-11收治进展性脑梗死患者108例,男62例,女46例;年龄 41～76岁,平均(62.79 ±11.26)岁。病例入组标准:(1)缺血性脑卒中发作48 h以内,6 h后局灶性神经功能缺损症状呈进展或阶梯型加重的住院患者。(2)中国卒中量表(Chinese stroke scale,CSS)评分在25～35分。(3)日常生活活动能力量表(Barthel index,BI)评分在45分以下。(4)脑梗死发病在48 h以内,所有病例均头颅CT或MR扫描证实并除外脑出血。病例排除标准:(1)药物过敏者。(2)严重肝肾功能障碍者或心功能不全等病史。(3)血小板计数(PH)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(Fib)含量、活化部分凝血活酶时间(APTT)均正常。(4)年龄＞80岁,有意识障碍,格拉斯昏迷量表评分≤9分。(5)有严重精神障碍、吞咽障碍,不能配合治疗者。(6)MRI显示存在涉及皮质或基底节的大体积缺血性脑梗死(＞10 cm3)。所有病例均符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准,经头颅CT或M RI证实,临床检查除外栓塞性病因。将108例患者随机分为A、B、C组各 36例,3组病例的年龄、性别、病情程度等差异无统计学意义(P＞0.05),有可比性。

1.2 治疗方法 3组均给予抗血小板聚集、活血化瘀、营养脑细胞及控制血压和血糖等常规治疗(酌情应用甘露醇)。C组为胞二磷胆碱0.75 g静滴,1次/d;血栓通冻干粉0.45 g静滴,1次/d;波立维75 mg口服,1次/d。B组在C组基础上加依达拉奉30 mg静滴,2次/d。A组在B组基础上加丁苯酞软胶囊200 mg口服,3次/d,均连续治疗14 d。

1.3 疗效评定 依据全国第四届脑血管病学术会议修定的“临床神经功能缺损程度评分标准”与“日常生活活动能力量表(BI)”,分别对治疗前、治疗后15 d进行评分。临床疗效评定标准:(1)基本痊愈:功能缺损评分减少91%～100%,病残程度0级。(2)显著进步:功能缺损评分减少46%～90%,病残程度1～3级。(3)进步:功能缺损评分减少18%～45%以上。(4)无变化:功能缺损评分0～17%。(5)恶化:功能缺损评分增加。总有效率包括基本痊愈、显著进步及进步。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件进行分析,2组间计量资料采用均数±标准差(±s)表示,组间比较采用q检验,疗效比较采用χ2检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 A、B、C 3 组 CSS、BI评分 ( ±s)

表1 A、B、C 3 组 CSS、BI评分 ( ±s)

注:与同组治疗前及C组比较,※P＜0.05;与 B组比较,#P＜0.05

组别n 治疗前 治疗后CSS BI CSS BI A组 36 28.71±6.23 38.85±8.87 15.15±5.11 59.66±10.04※#B组 36 29.05±6.41 37.99±8.43 17.87±5.87 55.24±9.49※C组 36 28.06±5.98 38.47±8.62 22.54±6.02 46.63±8.87

表2 A、B、C 3组疗效比较 (例)

2 结果

完成治疗 108例,无脱失病例。3组 CSS评分、BI评分见表1。从数据分析,治疗后,不论治疗组,还是对照组,神经功能、日常生活能力均有不同程度改善,其中A组CSS、BI改善情况好于B组,B组好于C组。3组疗效详见表2。A、B组疗效好于C组,A组疗效好于B组。

3 讨论

进展型脑梗死是急性脑梗死的一种类型,国内多指发病后患者神经功能缺损症状在48 h内或更长时间逐渐进展或呈阶梯式加重的缺血性卒中;国外文献一般指发病7 d内临床症状和体征逐渐加重的缺血性卒中。进展性脑梗死是一种难治性脑梗死,占急性缺血性脑卒中的26%～43%[2],是脑梗死致死、致残的主要原因,是目前严重威胁中老年人健康的主要疾病之一,主要表现在治疗过程中病情恶化,原发神经系统症状或体征继续加重。进展性脑梗死发病机制复杂,病因及危险因素较多,与血栓的扩展或再形成,使脑灌注下降和(或)缺血区快速建立充足侧支循环能力的下降、脑水肿、再灌注损伤等有关。急性脑梗死基本上包括两个病理生理过程:(1)继发于血管闭塞的氧和葡萄糖供应缺乏。(2)作为产能过程崩溃的结果,细胞内代谢发生一系列变化,伴有细胞膜的分解和其他生化改变,包括自由基的产生。急性脑梗死所造成的病理损害均能对缺血半暗带(即是大脑缺血核心部位周围存在保持部分能量代谢的低血流灌注区域)的神经元造成不可逆性损伤,导致神经元坏死,急性脑梗死药物治疗的关键是抓住再灌注时间窗和抢救脑组织—缺血半暗带(功能已受损但尚存活),尽早改善脑缺血区的血液循环,恢复脑细胞的正常代谢,减轻再灌注损伤,改善缺血脑组织的功能。脑缺血再灌注损伤的发生机制目前认为与兴奋性氨基酸释放、神经细胞钙内流、自由基损伤等有关。自由基在细胞内生成,线粒体是主要生成场所。自由基具有极活跃的反应性,一旦生成即可经其中间产物扩展生成新的自由基,形成连锁反应,可与细胞成分发生反应,造成细胞结构和功能代谢障碍,其损伤作用表现为:(1)减少ATP生成,通过脂质过氧化损伤线粒体膜,三羧酸循环受阻。(2)破坏细胞膜正常结构和抑制膜蛋白功能,造成胞内钠钙超载,使细胞发生水肿变性,从而影响细胞功能。(3)促进新自由基和生物活性物质生成,形成连锁反应,加重细胞功能损伤。正常生理状况,在体内酶系统的参与下,自由基生成与清除处于动态平衡。在急性脑梗死时,脑细胞缺血缺氧,细胞膜和线粒体结构与功能受损,体内酶系统保护作用减弱,氧自由基生成过多,清除障碍,造成机体自由基堆积,引发“瀑布式”自由基连锁反应,通过对生物膜上膜磷脂中不饱和脂肪酸的脂质过氧化,并破坏蛋白质和核酸,导致细胞膜损伤、脑水肿和神经元死亡。

急性脑梗死目前得到广泛认同的治疗方法是早期恢复血流的溶栓治疗,但即使在美国,也只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治疗[1]。对于失去溶栓治疗机会的患者,神经保护治疗显得更为重要。神经保护剂是治疗早期急性脑梗死的有效手段之一,可延长缺血神经细胞的生存能力,为综合治疗争取时间,其中抗自由基是保护神经治疗之一,可以通过有效干预缺血瀑布效应,保护神经细胞免受更严重的损伤来挽救脑细胞。依达拉奉是新一类羟自由基清除剂,其化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-Methy-Phenyl-2-Pytazolin-5-One),分子量小,具有亲脂基团,血脑屏障的通透性达50%～65%,可以较容易地到达作用部位,具有清除自由基抑制脂质过氧化作用,可减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤[3],从而有效保护神经细胞。丁苯酞是一类新型抗脑缺血药物,其活性成分为dl-3-正丁基苯酞,其治疗脑梗死的机制可能与其以下三方面药理作用有关:(1)影响花生四烯酸(AA)、选择性抑制AA及其代谢物介导的多种病理生理过程,从而解除微血管痉挛、抑制血小板聚集。PGI2和TXA2比值下降是继发产生脑血管痉挛及脑缺血的重要诱因之一。丁苯酞通过抑制大脑皮质细胞TXA2的合成,而促进PGI2的合成,从而提高PGI2/TXA2的比值,阻止血栓的进一步扩大,使梗死面积缩小[4]。(2)丁苯酞直接作用于缺血区脑线粒体,提高线粒体膜流动性,提高线粒呼吸链复合酶Ⅳ活性,减轻线粒体膜电位的下降,保护线粒体的结构与功能,提高脑内ATP和磷酸肌酸水平,提高脑缺血耐受,调节脑缺血状态下脑能量代谢,减少自由基的生成,增加缺血区脑血流量,缩小梗死面积,减轻脑水肿,从而改善脑缺血后神经功能缺损[4]。(3)丁苯酞有促进侧支循环,增加微血管数量,重构缺血区微循环,保持微血管结构形态相对完整,增加缺血区灌注,减少梗死后出血的作用[5]。从而通过多途径、多环节阻断脑缺血引起的病理生理过程,控制进展性脑梗死的发展,保护神经元,修复神经功能。

脑是能量代谢最活跃的器官,能量储存十分有限,因而神经细胞对缺血极其敏感,线粒体作为细胞内能量产生的主要场所,其结构与功能状况直接影响神经细胞的功能好坏,丁苯酞可通过改善微循环、抗炎症反应、保护线粒体、改善能量代谢等多途径保护神经元,修复神经功能。而依达拉奉则能有效清除线粒体受损后产生的自由基,减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤,从而有效保护神经细胞。本实验表明,丁苯酞联合依达拉奉联用对控制进展性脑梗死患者病情的进展和改善症状有协同作用,提高脑梗死的治疗有效率,值得在临床上推广应用。

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[3]杨政,吴正林.治疗急性脑梗死的新型脑保护药依达拉奉[J].中国新药杂志,2002,11(12):911-913.

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