抗肿瘤治疗HBV复发的预防和治疗

刘 芳，吕秀梅

(1.天津第三中心医院，天津 300170；2.大同市第四人民医院六病区，山西大同 037008）

抗肿瘤治疗HBV复发的预防和治疗

刘 芳1，吕秀梅2

(1.天津第三中心医院，天津 300170；2.大同市第四人民医院六病区，山西大同 037008）

随着强有力的抗肿瘤细胞毒性化疗药物使用的增加，慢性乙肝病毒感染者HBV复发成为更常见的主要并发症.抗肿瘤治疗因HBV再激活导致肝炎而治疗中断，甚至出现严重的致命性的肝衰竭，预后极差.拉米夫定已证实具有确切的抗病毒作用，对恶性肿瘤化疗后HBV复发患者，应用拉米夫定也可有效控制HBV复制，建议化疗期间尚未见ALT升高，而HBV-DNA显现最初升高而未观察到肝细胞损伤时即开始使用拉米夫定.对于需要化疗的患者，预防HBV复发的出现则是一个更为实际可行的办法，但仍需要密切的临床监测.

HBV复发 抗肿瘤治疗 细胞毒性化疗

1 抗肿瘤治疗HBV复发

乙型肝炎病毒感染是一个严重的公共卫生问题，目前全世界大约有4亿慢性乙型肝炎病毒感染者，而我国为慢性乙型肝炎病毒感染的高发区，部分慢性乙肝病毒感染者在疾病演变过程中常合并肿瘤，在各种类型的癌症治疗中，随着强有力的抗肿瘤细胞毒性化疗药物使用的增加，HBV复发成为细胞毒性化疗的HBV感染患者更常见的主要并发症，本综述主要讨论抗肿瘤治疗中化疗的HBV感染患者HBV复发的预防和治疗.

1975年由Wands等人在20例淋巴瘤及骨髓增殖性疾病患者的研究中，首先报道了HBV复发，随后在血液系统恶性疾病(特别是淋巴瘤)患者及实体瘤患者的研究中陆续得到进一步证实，各种肿瘤及血液性疾病的造血干细胞移植患者，HBV复发率超过50%.

早期研究中诊断HBV复发以HBsAg、抗HBs为观察指标，随着HBV-DNA定量分析的应用，诊断HBV复发以患者HBV-DNA升高为依据，同时密切观察ALT及HBV-DNA水平将有利于早期诊断HBV复发，并指导治疗.

有几个经过多因素分析研究已经显示HBV复发相关的危险因素，如男性、年轻、化疗前ALT水平、HBeAg(+)、抗肿瘤免疫抑制如常规的细胞毒性药物[1]等.近来应用敏感的及时PCR方法对化疗患者的研究显示，化疗前HBV高载量 (＞3×105copy/ mL)与增加的HBV复发有关[2].肝细胞内的cccDNA是HBV复制的关键因素，已经报道了cccDNA对HBV复发的临床重要性，肝细胞内的cccDNA有助于理解HBV复发，然而肝活检的内在性误差限制了它的临床应用.

HBV再激活可出现在化疗过程中及治疗后.尽管有些患者可能会自然恢复，但更常见到抗肿瘤治疗因肝炎而导致治疗中断，甚至出现严重的致命性的肝衰竭，这部分患者预后极差，如何进行HBV再激活的治疗以及预防具有重要的临床意义.

2 HBV复发的治疗

乙型肝炎病毒感染的抗病毒药物的发展已经使慢性乙肝的治疗进入了一个全新的阶段，干扰素应用于慢性乙肝的治疗已经有20年的历史，上世纪末，拉米夫定作为第一个应用于慢性乙肝治疗的核苷类似物药物，开创了病毒性肝炎治疗的新纪元.目前获得批准并应用于临床的抗乙肝病毒药物包括：普通干扰素、聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦等，还有一些新的药物目前处于研发当中.

最初，恶性肿瘤化疗HBV复发的主要治疗是停用细胞毒性化疗，以及积极对症、支持治疗.随着细胞毒性化疗及免疫抑制治疗患者HBV复发机制的深入研究，提出细胞毒性药物及免疫抑制剂治疗中乙肝病毒复制以及治疗后机体免疫功能恢复，免疫介导的乙肝病毒感染肝细胞损伤作用，由此有人曾提出在化疗中应用干扰素来预防和治疗HBV的再激活，干扰素不仅具有直接抗病毒作用，同时具有免疫调节作用，以控制不同程度的肝损伤发生，但常规干扰素治疗可因肝细胞破坏增加而导致严重肝损伤而影响其使用，且也因其价格及副作用而应用受限，因而未得到广泛临床应用.

具有较好安全性的口服抗病毒药物核苷类似物的应用，已使HBV所致终末期肝病的治疗状况得到显著改善.对慢性HBV感染患者拉米夫定已证实具有确切的抗病毒作用，拉米夫定是一种乙肝病毒多聚酶的逆转录酶抑制剂，可显著抑制乙肝病毒的复制，减轻肝脏坏死性炎症活动度，并改善肝脏纤维化，同时大量研究证实其安全性及良好的耐受性.对恶性肿瘤化疗后HBV复发患者，应用拉米夫定也可有效控制HBV复制.Liao等人的研究显示86例非何杰金化疗患者中11例(12.8%)患者HBsAg (+)，化疗后出现肝炎的6例患者进行拉米夫定治疗，5例表现出临床改善，1例因拉米夫定治疗时合并严重肝损害而最终导致死亡.

然而，在广泛应用拉米夫定治疗前，HBV复发的自然清除也比较常见.Yeo等的研究报道，免疫受损的HBV感染患者化疗后宿主免疫功能恢复，HBV病毒复制可能自发性下降，与拉米夫定治疗HBV复发的有效性基本一致.故使用拉米夫定应慎重.

另外，尽管HBsAg(+)的恶性肿瘤患者使用拉米夫定治疗，仍然部分患者进展为肝炎，甚至死亡，有研究报道HBV相关死亡率甚至高于20%，可能与抗病毒治疗延迟，严重的肝细胞损伤已经出现有关.这样，掌握拉米夫定治疗时机就显得格外重要，因此提出应在患者化疗期间尚未见ALT升高，而HBV-DNA显现最初升高而未观察到肝细胞损伤时即开始使用拉米夫定.

尽管大量资料表明拉米夫定是一种有效的治疗办法，但许多疾病情况下难以控制的HBV复发仍可导致抗肿瘤治疗中断、延迟治疗、提早结束治疗.因此，对于需要化疗的患者，预防HBV复发的出现则是一个更为实际可行的办法.

3 预防HBV复发

因糖皮质激素为免疫抑制剂，HBV-DNA中含有糖皮质激素的应答成分，皮质激素作用于HBVDNA，激活HBV基因表达，使HBV复制再度活跃.最初曾提出针对恶性肿瘤HBsAg携带患者应避免使用糖皮质激素作为化疗或止吐的治疗.Cheng等在非何杰金淋巴瘤合并HBsAg(+)患者的前瞻性研究中报道，在糖皮质激素治疗组HBV复发的累计发病率明显高于不含糖皮质激素药物治疗组(73%∶38%；P＝0.03)，黄疸型肝炎的发生率也明显高于不含糖皮质激素药物治疗组(28%∶4%；P＝0.049)，但在糖皮质激素治疗组也存在更高的完全清除率(46%∶35%)及更高的生存率(68%∶36%)，因此避免使用糖皮质激素并非最佳治疗方案，甚至影响患者的治愈率.

之后有人曾研究报道[3，4]，进行干扰素治疗以预防HBV复发，联合干扰素治疗组患者未出现明显肝炎及治疗中断，但未见HBV复发率降低及生存期延长.可能与干扰素治疗副作用以及肝细胞破坏增加而导致肝损伤有关.

早期Lee等在一项回顾性病例-对照研究中，HBsAg(+)的非何杰金淋巴瘤患者进行预防性拉米夫定治疗的研究显示，预防性拉米夫定治疗可减少因HBV复发而诱发肝炎发生(85%∶9%；P＜0.001)，并降低HBV复发相关性病死率.

随后，又进行了大量的前瞻性研究[5-7]加以论证，一项研究曾显示，淋巴瘤化疗患者进行随机1：1分组，一组预防性应用拉米夫定，一组在HBV复发血清学依据阳性时予以拉米夫定治疗，拉米夫定预防治疗组明显降低HBV复发(0%∶53%，P＝0.002)，并明显改善因HBV复发导致的非肝炎性生存率.另有研究显示[8]，淋巴瘤化疗的HBsAg(+)患者在化疗前进行预防性拉米夫定治疗，拉米夫定预防治疗组明显降低HBV复发，HBV复发相关性肝炎的严重程度也明显降低，拉米夫定预防治疗组对化疗的耐受性增加，HBV复发相关性病死率降低.

鉴于此，亚太地区、美国及我国的《慢性乙型肝炎防治指南》均推荐：对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使HBV-DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前即开始服用拉米夫定.

拉米夫定的局限性 尽管已推荐在接受肿瘤化疗时预防性应用拉米夫定抗病毒治疗，并且已证实预防性拉米夫定治疗作用安全而有效，但仍需要密切的临床监测.

应用化疗及免疫抑制治疗患者预防性拉米夫定治疗的一个问题是拉米夫定仅仅抑制HBV复制，无法完全清除乙肝病毒，在抗病毒治疗停止后易复发[7]，拉米夫定治疗停药3月以上，停药后肝炎复发率明显升高.Hsiao等人[9]的研究表明，HBsAg(+)的造血干细胞移植受者予以拉米夫定预防性治疗，HBV-DNA明显下降 (平均2.54 log10)，停用拉米夫定治疗后，27%患者可见乙肝病毒再复发.Hui等[10]研究证实停药后肝炎的复发与化疗前高HBV-DNA载量有关，因此提出长时间的拉米夫定治疗以预防拉米夫定治疗后HBV复发.

但是，随着慢性乙型肝炎患者拉米夫定的长期、广泛使用，拉米夫定耐药基因和临床耐药越来越常见，随着拉米夫定治疗时间延长，耐药发生随之逐渐增加，伴随着病毒学、生化学反弹，肝炎再活动，甚至导致肝功能失代偿、肝衰竭及死亡，拉米夫定耐药成为日益突出的临床难题.而HBsAg(+)的恶性肿瘤患者预防性使用拉米夫定治疗，其中合并HBV感染的肝癌患者多由肝硬化发展而来，应用拉米夫定防治乙肝病毒再激活有可能意味着终生服用.而启动长期拉米夫定治疗策略则存在治疗性YMDD的HBV变异的可能性增加.已证实，在进行标准剂量的化疗患者中，预防性拉米夫定治疗6-10月后有偶发的HBV变异[11].L i等人[8]的研究显示，在进行化疗的淋巴瘤HBsAg(+)患者预防性拉米夫定治疗中，尽管预防性拉米夫定治疗显示出明显降低HBV复发及相关性肝炎的严重程度，并增加患者对化疗的耐受性，但在拉米夫定治疗9.2月出现HBV-YMDD变异.

因此，肿瘤化疗时预防性应用拉米夫定抗病毒治疗，也应慎重.在临床上我们只能根据治疗前的HBV DNA水平及化疗的强度等因素来决定拉米夫定具体治疗方案及治疗疗程.对于治疗前HBV DNA水平较高者，化疗停止后抗病毒治疗的可能需要更长时间，因此需要严密监测HBV DNA水平，以了解抗病毒效果并及时发现可能出现的乙肝病毒耐药变异，并且有必要在化疗时寻找安全性更高，效价比更好的抗病毒药物，甚至抗病毒药物的联合应用.

近年来，已有不同耐药特征的核苷类似物出现，如阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等，它们具有抗乙肝病毒疗效快、作用强、适应症广、长期用药安全性好、耐药发生率低等优点，特别是阿德福韦对YMDD的HBV变异株敏感，可显著降低YMDD变异患者的HBV DNA滴度及ALT水平.目前选择阿德福韦联合拉米夫定或改用恩替卡韦单一疗法是拉米夫定耐药的治疗策略.最新个案报道表明，在恶性肿瘤化疗患者出现拉米夫定耐药加用阿德福韦酯治疗可获得满意效果[12].也有报道应用恩替卡韦预防慢性乙型肝炎患者抗肿瘤期间乙肝病毒再激活[13].目前阿德福韦、恩替卡韦作为化疗患者预防HBV复发治疗药物的资料尚少，尽管它们具有潜在的优势，因应用经验较少，暂不作为预防HBV复发患者的首选治疗药物.

4 结语

慢性乙肝是一种难治性疾病，HBsAg(+)患者进行免疫抑制的抗肿瘤治疗时，HBV复发是一个常见的并发症.HBV高发区人群的癌症患者，在细胞毒性化疗前应常规检测HBsAg.核苷类似物的预防性治疗，可明显降低HBV复发的发病率及死亡率.然而，目前认为不是所有进行免疫抑制治疗的患者都会出现HBV复发，且拉米夫定治疗也存在它的局限性，因此有人提出拉米夫定仅用于有HBV复发的高危人群，在HBV复发高危因素存在时HBsAg(+)患者进行化疗前，应预防性抗病毒治疗.所有治疗的患者都应监测拉米夫定治疗后HBV复发及YMDD变异.化疗前有高病毒载量的患者，预防性拉米夫定治疗在应延长.

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Prophylaxis and T herapy for H epatitis B V irus R eactivation in A nticancer T herapy P atients

LIU Fang1，LU Xiu－mei2
(1.Tianjin 3rd Central Hospital，Tianjin，300170；2.The 4th Peoole′s Hospital，Datong Shanxi，037008)

With themore widespread use of chemotherapy in HBV(+)patients，the possibility of HBV reactivation is becoming an clinically increasing problem and significant complication thatmay adversely affect the final outcome of treatment in patients receiving chemotherapy.The condition may result in varying degrees of liver damage，causing the chemotherapy disruption.Reactivation of HBV is a serious cause of hepatic failure and death in patients undergoing cytotoxic therapy.It compromises the patients'prognosis.Recent reports have suggested that the anti-viral agent，lamivudine，may be effective in controlling viral replication during HBV reactivation.Lamivudine was administered during the course of the rise in HBV-DNA preceded that of ALT.A better strategy might be to use anti-viral agent prophylaxis before the cytotoxic chemotherapy and hence to prevent the enhancementof HBV reactivation during the early chemotherapy period.But potential intensemonitoringmay be need.

hepatitis B virus reactivation；anticancer therapy；cytotoxic chemotherapy

R730.1

A

〔编辑 杨德兵〕

1674-0874(2010)01-0065-04

2009-06-18

刘芳(1970-)，女，山西大同人，硕士，副主任医师，研究方向：肝病.