缺血修饰白蛋白(IMA)的研究进展

岑运光

(海南省人民医院医疗保健中心,海南 海口 570031)

在发生缺血/再灌注时,由于自由基等破坏了血清白蛋白的氨基酸序列,而导致白蛋白与过渡金属的结合能力改变,这种因缺血而发生与过渡金属如钴、铜及镍等结合能力改变的白蛋白则称为缺血修饰白蛋白(Ischemia modified albumin,IMA)[1],也称钴结合蛋白(Albumin cobalt binding,ACB)。近年来,IMA作为早期诊断急性心肌缺血的标记物在国内外受到广泛关注,美国食品与药物管理局(FDA)于 2003年批准其用于急性冠状动脉综合征(ACS)的排除诊断,以降低对非心肌缺血性患者的收治率和心血管病高危个体的漏诊率,节省医疗资源。现将其研究进展作以下综述:

1 IMA的形成机制

完整的白蛋白在肝脏中合成,由 585个氨基酸残基组成,相对分子量为 66.5 KD,在血液中的浓度为 0.63 mmol/L,半衰期为 19-20 d。其氨基末端为人类特有的一段序列,正常生理情况下,能够与过渡金属如钴、铜、镍等结合。IMA是人血清白蛋白在流经缺血组织时产生的,其形成机制可能与氨基末端的 N-Asp-A1a-His-Lys(N-天冬氨酸 -丙氨酸 -组氨酸 -赖氨酸)的氨基酸序列结构发生变化有关。氨基末端变化可能与自由基的产生、氧张力下降、酸血症以及细胞改变,如钠 -钙泵功能混乱和游离铜离子(Cu2+)增多有关。推测其可能机制为:各种原因引起缺血时,局部血液灌注和供氧减少,组织细胞进行无氧代谢,代谢产物(如乳酸)堆积,局部微环境 PH值下降,致使 Cu2+从循环蛋白的金结合位点释放,在还原剂(如维生素 C)存在时,Cu2+被转化为 CuO,后者可与氧反应生成超氧自由基,在超氧化物歧化酶的作用下将其歧化为过氧化氢(H2O2)和氧。H2O2可通过 Fenton反应形成羟自由基 OH-。后者具有高度活性,导致蛋白、核酸损伤和脂质过氧化。人血清白蛋白(Human serum albumin,HSA)易受 OH-损害,使 N末端序列的 2-4个氨基酸发生改变,形成 IMA[2]。

2 IMA的检测

测定 IMA方法很多,包括比色测定法、液相色谱法、质谱测定法以及核磁共振等,目前得到 FDA认可批准的检测方法是根据白蛋白 -钴结合试验(Thealbumin cobalt binding test,ACB)原理,用比色法测定 IMA。其基本原理是:在非缺血个体血浆中的白蛋白多以活性形式存在,当加入氯化钴(COCl2)溶液时,CO2+与结合能力正常的白蛋白结合,血浆中游离的 CO2+浓度就会降低,而缺血个体血浆中的白蛋白多处于修饰状态,当加入相同浓度的 COCl2溶液时,由于 IMA与 CO2+结合的能力减弱,使溶液中存在较高浓度的游离 CO2+,加入二巯苏糖醇,溶液可与游离 CO2+发生颜色反应,显色越强,表明未结合 CO2+越多,而 Alb-CO2+结合的越少,即 Alb-CO2+结合力与反应显色强度呈负相关。换言之,IMA与反应显色强度呈正相关。以分光光度法测定其吸光度,即可推测 IMA含量,以吸光度单位报告结果[3]。ACB试验既可用手工方法,也可通过全自动生化分析仪完成,目前常用全自动生化分析仪测定[4],利用全自动生化分析仪测定 IMA的 ACB试验,标本和试剂用量少,检测速度快,取得数据比较准确、可靠,但价格较贵。唐玲丽等[5]运用全自动酶免分析系统和微孔板 Bar-Or运用钴结合实验测定IMA,其诊断 ACS的灵敏度为 81%,特异度为 43%。该检测方法测定结果亦准确可靠。

应用 ACB试验检测 IMA时应避免使用带有螯合剂的收集管,应在采样后 2.5 h内完成检测或将标本存于 -20℃的冰箱里,避免样品稀释或反复冻融;当血清白蛋白浓度 ＜20 g/L或 ＞55 g/L时或乳酸盐浓度升高时,可能出现结果误差。在肝素化后的血浆和血清样本,IMA检测结果存在差异,目前推广采用血清样本进行测定。IMA的正常值尚不确定,国外学者曾在 150名正常人抽取血清标本并在抽血后 5 h内进行检测,测定 IMA浓度的 95%的参考上限为 87.00 U/ml。Anwaruddin等[6]研究发现IMA在截断值 (Cutoff value)为 90 U/ml时,诊断心肌缺血的敏感性和特异性分别为 80%和 31%,阴性预测值为 92%。

3 IMA的研究现状

3.1 IMA在急性冠脉综合征(ACS)诊断中的应用

3.1.1 诊断急性心肌缺血的早期生化标志物

IMA在心肌缺血发作后 5-10 min血中浓度即可升高,而不需发生心肌细胞的不可逆损伤,能够辅助临床医生早期明确缺血的诊断,早期干预治疗,改善患者的预后和减少病死率。Bar-orD等[7]测定了139例急性胸痛发作 4 h内到达急诊科患者的 IMA水平,研究白蛋白 -钴结合实验用于鉴别急性胸痛的意义。该研究表明 IMA有可能成为急性心肌缺血早期生化指标。Bhagavan等[8]以可疑心肌损伤就诊急诊科的患者为研究对象,采集了 75例心肌缺血患者和 92例非心肌缺血患者的血样,测定其血清白蛋白 -CoCl结合能力,用 ROC曲线分析评价其诊断意义,并求最适诊断界点,证实 IMA对 ACS的早期诊断价值。Sinha等[9]对 208名疑似 ACS患者进行临床研究,以评价 IMA检测的意义并比较了 IMA、心电图(ECG)和心肌肌钙蛋白(cTnT)对 ACS的早期诊断效能,再次证实 IMA确可用于 ACS早期诊断,且可区分心肌梗塞(MI)与不稳定性心绞痛(UA),尤其对于不稳定性心绞痛,IMA具有明显优势,敏感性达 91%。IMA单独用于诊断 ACS的敏感性是82%,三者联合敏感性达 95%,心电图、cTnT联合IMA后 ROC曲线下面积提高至 0.83。可见 ACS发病早期 IMA确实比传统检查方法能提高诊断效能。Stejskal等[10]再次验证了白蛋白 -钴结合试验对ACS做出早期诊断的可能性。Anwaruddin等[6]研究发现,IMA在急性冠脉综合征的早期可逆阶段即能检出,因此检测 IMA对于早期发现心肌缺血病人,抓紧时间采取措施,挽救缺血心肌,具有重要意义。Peacock等[11]通过收集关于 IMA的资料(包含未发表的),设计了一个阴性的三联试验即:无诊断意义的心电图、阴性肌钙蛋白和阴性 IMA。该试验共入选 1 800例患者,结果三联试验诊断 ACS的敏感性和阴性预测值分别为 94.4%和 97.1%,预测远期结果的敏感性和阴性预测值分别为 89.2%和 94.5%。Lee等[12]还评价了白蛋白校正的 IMA指数对 ACS的诊断价值,IMA指数 =血白蛋白浓度(g/dl)×23+IMA(U/ml)– 100,结果表明在诊断 ACS时,白蛋白校正的 IMA指数比 IMA浓度更具敏感性。

3.1.2 辅助 ACS的排除诊断和危险分层Pollack等[13]根据心脏病危险因素、症状和体征、心电图和生化标志物的信息,对 ACS低危人群患者进行危险性分层,两周后增加 IMA结果再次进行危险性评价。结果所有 IMA阴性者均未发生 ACS,说明其阴性预测值达100%,这项研究结果说明了联合应用 IMA可更有效地将患者分为高风险组和低风险组从而选择相应治疗方式。

3.1.3 预测肌钙蛋白检测结果 Christenson等[14]进行一项研究,在临床症状和体征出现 4 h之内采血测定 IMA,探讨 IMA预测 6-24 h以后 cTnT结果阳性或阴性的能力。结果示白蛋白 -钴结合实验的 ROC曲线下面积是 0.78,在最佳临界值 75 U/mL时,IMA预测 cTnT结果的敏感性和特异性分别是 83%和 69%,阴性预测值和阳性预测值分别为96%和 33%。从而得出结论,测定 IMA的白蛋白 -钴结合实验有望成为 6-24 h以后 cTnI阳性结果或阴性结果的早期预测指标。

3.1.4 判断心肌缺血的严重程度 IMA不仅可早期诊断 ACS,而且可做为判断心肌缺血严重程度的指标应用。Quiles等[15]观察了 34例接受选择性单支血管经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗的稳定性心绞痛患者 PCI前后IMA水平变化并对其相关因素进行了分析。在 PCI术前 10 min及最后一次球囊扩张后 5 min之内从股动脉鞘管取血测定 IMA水平。结果显示,球囊扩张前后 IMA水平明显升高(59.5 U/ml vs 80.9 U/ml)。球囊扩张 4次及以下患者与球囊扩张 5次或以上的患者比较,IMA水平也明显升高,且 IMA水平与扩张压力及扩张时间之间均呈显著相关。这些结果提示,IMA是反应心肌缺血程度的指标。

3.1.5 IMA对心肌缺血患者预后的评价Worster等[16]曾研究 IMA对 ACS患者严重心脏事件(死亡、心肌梗死、充血性心力衰竭、严重的心律失常或顽固性缺血性胸痛)的预测价值,该作者筛选了189例6 h内有胸痛发作的患者,测定其IMA和肌钙蛋白 I(cTnI)浓度,并将患者分为 IMA水平 ＞80 U/ml组和 ＜80 U/ml组,结果发现 72 h内前组发生严重心脏事件的似然比为 0.98[95%可信区间(CI):0.86-1.11];后组不发生严重心脏事件的似然比为1.35(95%CI:0.315-5.97)。该研究显示 IMA水平不能有效预测 ACS患者短期内严重心脏事件的发生。Aparci等[17]通过测定 ACS患者、稳定性冠心病患者和正常个体的 IMA水平,发现 ACS患者的IMA水平明显升高(P＜0.05),通过受试者工作特征曲线(Receiveroperator characteristic curve,ROC)曲线分析确定 IMA截断值为 477 U/ml,IMA＞477 U/ml者(50%)的病死率显著高于 IMA＜477 U/ml者(8.3%)(P＜0.05)。以 477 U/ml为截断值判断 1年病死率的敏感性和特异性分别为 70%和 82%。COX回归模型分析发现,IMA独立于高血压、糖尿病和高龄之外,是 ACS患者死亡的独立的预测因素。

3.1.6 心脏介入治疗对 IMA水平影响 既往曾有直流电复律后 IMA升高的报道,尤其是在直流电复律后心电图有心肌缺血表现的患者[18]。Sbarouni等[19]发现,IMA在射频消融术后无变化,表明射频消融术时可发生心肌坏死但不造成心肌缺血。De Filipp等[20]研究发现,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后患者的 IMA水平迅速升高,2 h后最为显著,6 h后回到基线水平,12 h后再无明显改变。PCI术后IMA水平升高的原因是 PCI提供了一个以氧化应急为特征的心肌缺血再灌注的模型。还有研究显示,在 PCI后无侧支循环的患者的 IMA水平较有侧支循环的患者明显增高。Manas等[21]曾研究了 PCI后 IMA的升高与其他的氧化应急标志物,如 8-表氧 -前列腺素 F2α(iP)的相关性,该研究入选 19例接受 PCI的患者,并以 11例接受诊断性造影的患者为对照,PCI组 19例均在治疗期间发生了心绞痛,18例发生短暂的 ST段的改变,与术前比较,19例患者中 18例在PCI术后即刻 IMA水平显著升高,且术后30 min仍然升高,IMA水平在术后 12 h回到基线水平。而 iP水平在 PCI后即刻和 PCI后 30 min均无显著变化。对照组 IMA和 iP水平在术前术后均无明显变化。Manas等认为,IMA可作为检测 PCI术后缺血的标志物,并可用于 PCI术预后的评价。

3.1.7 冠状动脉痉挛时 IMA水平变化 Cho等[22]曾选择 26例接受麦角胺激发试验的患者,于治疗前和刚结束后动脉鞘管采血测定其 IMA浓度,并以 18例 PCI者和 10例冠状动脉造影正常者为对照。结果发现,麦角胺激发试验阳性的患者动脉血IMA水平明显升高,而试验阴性的患者无明显变化。PCI后患者动脉血 IMA水平亦有升高,而正常冠状动脉造影的患者术前、术后 IMA水平无明显变化。该作者认为,IMA水平在麦角胺激发试验后升高 ＞9 U/ml时,表明存在有冠状动脉痉挛的发生,敏感性为 94%,特异性为 99%。因此 IMA可作为冠状动脉痉挛导致缺血的生化标志物。

3.1.8 IMA与终末期肾病(End-stage renal disease,ESRD)合并心肌缺血患者预后的关系Sharma等[23]曾观察了 ESRD患者多巴酚丁胺负荷时血清 IMA水平的变化,共入选 114例准备接受肾移植患者参与试验,受试者均接受多巴酚丁胺负荷超声心动图检查(DSE),在 DSE基线水平和试验结束后 1 h进行 IMA水平测定。结果显示,共有 35例患者(31%)DSE反应阳性,阳性和阴性组基线 IMA水平无差异,但试验结束后在 DSE阳性组 IMA水平升高幅度明显高于阴性组[(26.5±19.1)U/ml vs(8.2±9.6)U/ml,P=0.007]。ROC曲线分析发现最佳预测缺血的 IMA升高值应为 20 U/ml,其诊断ESRD患者合并心肌缺血的敏感性为 81%,特异性为 72%。本组 114例患者随访期有 18例死亡,其中10例在(2.5±0.71)年内发生心源性死亡。该结果显示,ESRD患者 IMA水平升高≥20 U/ml与较差的生存率相关(P=0.02),提示血清 IMA水平可作为存在心肌缺血的 ESRD患者预后判断和危险分层的指标。

3.2 IMA与冠心病(CHD)患者心功能的关系

CHD患者病情进展到一定阶段往往出现心功能不全,如果能早期发现并给予及时合理治疗,将对改善预后及防止更严重不良事件发生起着至关重要的作用。Dominguez等[24]最新研究了 75例接受 PCI术的心肌梗死(STEM I)患者,根据心功能分为两组:A组(n=45,Killip＜Ⅰ级)和 B组(n=30,Killip＞Ⅰ级)。分别于术前及术后 15 min留取血标本化验 IMA。IMA界值通过 ROC曲线分析得出。结果示,B组 IMA值[(0.37±0.09)A.U.]显著高于 A组[(0.30±0.06)A.U.]。IMA诊断心力衰竭的敏感性和特异性分别是 93.3%和 37.7%(IMA以0.31A.U.为界值)。经多变量调整后显示 IMA与左室射血分数(LVEF)显著负相关。多元分析示IMA和左心射血分数(LVEF)均与心力衰竭有关。此研究提示接受 PCI术的 ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者 IMA显著与 LVEF有关,能作为早期检测心功能不全的一项指标。

3.3 IMA在非心源性疾病或非缺血性疾病的研究 非心源性缺血或非缺血性疾病亦可引起 IMA升高。Roy等[25]对有典型肢体跛行症状患者行运动试验诱发肢体缺血测 IMA,结果显示运动高峰时IMA的 ACB值较运动前明显降低,其降低的程度与周围血管病变的严重性相关,故认为骨骼肌缺血可能影响 IMA。Troxler等[26]对间歇性跛行腹主动脉修补术患者于术前和术中钳夹血管后检测 IMA,结果显示动脉缺血致骨骼肌缺血后 IMA的 ACB值较钳夹血管前下降,认为若用 IMA检测心肌缺血,必须排除骨骼肌缺血的情况。Refaai等[27]膝关节镜手术时以 300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)肢带压迫患肢,使其造成缺血状态,分别于术前、术后以及出院前采血测定 IMA,与 Roy[25]以及 Troxler[26]的结果一致。Turedi[28]检测了 30名经血管造影术确诊的肺动脉栓塞患者和 30名健康志愿者的血浆 IMA浓度,肺动脉栓塞患者血浆中 IMA平均值与正常对照组相比差异具有统计学意义,若以 0.54吸光度单位作为参考值上限的话,97.7%的肺动脉栓塞患者超过该阈值,而健康对照组均未超过。这表明 IMA似乎也可以用于肺动脉栓塞的排除诊断。马拉松运动员赛后 24-48 h IMA水平升高,推断与迟发性胃肠缺血有关[29]。系统性硬化症患者 IMA水平也略有升高,这可能反映了机体的过氧化状态而与心肌缺血无关[30]。IMA升高也见于休克、终末期肾病和某些肿瘤患者,另外 IMA假阳性还见于遗传缺陷致白蛋白 N-端氨基酸缺失的情况。故在非心源性缺血或非缺血性疾病的情况下可出现 IMA升高,可能与白蛋白随血液循环于体内各组织器有关。Mehmet等[31]通过检测 41例急性缺血性脑卒中患者 24 h内IMA水平发现 IMA升高与缺血性脑卒中有关。Abboud等[32]曾连续入选118例 3 h内发生急性神经系统事件(84例脑梗死、18例脑出血、16例一过性脑缺血发作)的患者,分别于发作初期、脑卒中后 6 h、12 h和 24 h采血,采用 ACB法测定 IMA水平。结果发现在脑梗死和脑出血发作初期 IMA水平的中位数(95%CI)分别是 83 U/ml(79-86)和 86 U/ml(75-90)(P=0.76),其余患者为 73 U/ml(与脑梗死比 P=0.003,与脑出血比 P=0.017)。在发病后第一个 24 h内脑梗死患者的 IMA水平逐渐升高(中位数 9.1%,95%CI 5.2-11.5),而脑出血的患者变化不显著(中位数 1.2%,95%CI 7.8-6.8)。该作者认为血清 IMA水平可作为早期鉴别急性脑卒中的生化标志物。

3.4 妊娠、种族、年龄、血清白蛋白浓度对血清IMA的影响 Prefumo等[33]选择 66名单胎健康的孕妇作为试验组,26例未孕健康女性作为对照组,检测 11-13周的母体血清 IMA水平。结果显示,试验组的 IMA水平的中位数为115.4 U/ml,四分位数间距(IQR)为 102.33-124.71 U/ml,明显高于对照组(73.71 U/ml IQR 60.38-82.78 U/ml)(P＜0.001)。85%的孕妇怀孕期间的 IMA的绝对值超过了诊断心肌缺血的标准(95 U/ml),因而在怀孕早期的 IMA水平不应作为心肌缺血的诊断标志物。Montagnana等[34]最近通过对 34例健康的非洲黑人和 34例健康的意大利白人化验 cTnI、氨基末端前脑利钠肽(NT-proBNP)和 IMA发现,健康的非洲黑人和健康的意大利白人在 cTnI和 NT-proBNP水平无明显差异,而健康的非洲黑人的 IMA水平明显高于健康的意大利白人(107 KU/L∶92 KU/L,P＜0.001),提示 IMA水平可能与种族有关。Maguire等[35]研究显示年龄小于 60岁的人群与年龄大于 60岁的人群相比,IMA水平有轻微的差异(98.8 KU/L∶103.8 KU/L),还显示 IMA水平与 HAS浓度呈负相关,HSA浓度每升高 1 g/L,IMA水平将下降2.185 KU/L。此外一些研究者还研究各种治疗、干顶措施对 IMA的影响[36-37]。气管血管成形术、射频导管消融术、施行皮冠状动脉干预,IMA对一过性缺血反应迅速,并在数小时内恢复正常。

综上所述,IMA具有理想心肌缺血标志物特征,为临床提供了一种检出缺血的客观方法。IMA在缺血性脑卒中等非心源性疾病或非缺血性疾病亦有升高,其在前述疾病的诊断价值有待进一步研究探讨。

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