中医药防治儿童哮喘研究的新思路

黄婷, 罗银河, 王孟清

支气管哮喘(简称哮喘)是小儿时期常见的慢性气道炎症性疾病。近年来,其在儿童中的发病率和死亡率呈明显上升趋势。如何有效防治儿童哮喘已成为全球研究的热点。基于树突细胞(dendritic cells,DC)共刺激分子在哮喘发生、发展中的重要作用以及病毒与儿童哮喘发生的密切关系,笔者提出从伏痰的形成入手,研究中医药对哮喘患儿DC共刺激分子的调节作用,从而为本病的防治研究探求一条新思路。

1 问题的提出

哮喘防治一直是中、西医研究的热点,且取得了一些成果。中医对儿童哮喘病因病机的研究,形成了夙根、外邪致病、血瘀致病、血虚致病、肺脾肾不足、肝胃不和等学说[1],外邪诱发体内伏痰,内外相合而致病为其主要病因病机。历代治喘名家将哮喘的发病机制概括为“外因诱发,触动伏痰,痰随气升,气因痰阻,相互搏结于气道。”

现代医学已认识到儿童哮喘是一种以气道高反应和慢性气道炎症为特征的变态反应性疾病。从减轻气道炎症到抑制气道重塑以及基因干预治疗,哮喘的防治已取得了一定的成果。近年来,哮喘防治的重点更趋于发病的起始阶段。研究发现,病毒感染尤其是呼吸道合胞病毒感染是儿童哮喘的主要诱发因素,而树突细胞在导致辅助性T淋巴细胞(Th)亚群功能失调中的作用受到研究者的重视,共刺激分子信号对DC的作用及其引导Th2细胞产生多种Th2类细胞因子(cytokines,CK)形成慢性炎症的作用被认识,这对哮喘的进一步研究是有意义的[2]。

中西医对儿童哮喘的认识有无共同之处,其结合点又在哪里?基于中西医对本病的认识,认为病毒感染为外邪的主要成分,而伏痰可能与 Th2类CK有关,推测DC共刺激分子在伏痰的形成中发挥了重要作用,为外邪与伏痰之间的桥梁。

2 新思路提出的理论依据

2.1 呼吸道病毒感染能促进哮喘的发展和恶化 现代医学研究发现病毒是儿童哮喘的主要诱发因素,尤其呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)感染所致者可高达70.2%[2]。Th1/Th2比例失调是哮喘发病的机制之一。儿童期,RSV感染诱导Th2反应,再次感染时,机体对RSV特异性Th2免疫记忆削弱了Th1介导的保护作用,并进一步加强了宿主对RSV的 Th2反应,从而产生多种Th2类CK,如白细胞介素4(interleukin-4,IL-4),IL-5,IL-6,IL-10,IL-13等,促进哮喘气道变态反应性炎症的形成与发展[3]。

2.2 树突细胞是最重要的抗原呈递细胞(antigenpresenting cells,APC) 目前普遍认为辅助性T淋巴细胞亚群功能失调是支气管哮喘慢性气道炎症形成的主要原因。以Th1/T h2细胞比例失衡和Th2细胞优势分化为免疫学发病基础[4]。DC作为体内免疫反应的始动者,参与机体免疫应答或免疫耐受的全过程,其在哮喘Th2型反应的发生、发展及持续过程中起重要作用[5],可诱导初始化T细胞分化为Th1和 Th2细胞,产生多种 Th2类CK,使IgE产生过量,诱导嗜酸性粒细胞(eosinophils,EOS)产生并聚集到支气管肺组织,形成慢性炎症,导致气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR)和气道阻塞,是儿童哮喘发生的重要原因[6,7]。

2.3 共刺激分子介导DC与T细胞的结合与分化 近年研究发现DC主要向Th细胞提供3个信号:抗原特异性信号(递呈抗原)、共刺激信号(诱导Th充分活化)和分化或极化信号[8]。共刺激分子信号对DC的作用是特异性免疫应答中最重要的环节,在免疫应答的不同阶段介导免疫应答的启动、激发、扩大、增强以及效应,对调节儿童期RSV感染后Th亚群的分化和Th1/Th2细胞因子的失衡具有重要意义。T细胞活化过程中,必需共刺激信号,如果缺乏共刺激信号,则不能产生T细胞反应,即“克隆失能”。研究表明,DC表面共刺激分子表达率越高,对T淋巴细胞的刺激能力越强[9]。哮喘患儿DC表面共刺激分子CD86,H LA-DR表达增强,而CD40显著降低[10]。哮喘小鼠脾脏内高表达CD80的DC,能刺激正常小鼠脾脏T淋巴细胞IL-4,IL-5的分泌,从而诱导Th2类免疫反应[11]。

2.4 中西医对儿童哮喘的认识存在结合点 中医认为外邪触动伏痰,痰随气升,气因痰阻,相互搏结于气道,导致哮喘发生;现代医学发现哮喘是由病毒引起Th亚群功能失调,多种Th2类CK产生,使IgE产生过量,诱导EOS产生并聚集到支气管肺组织,形成慢性炎症和AH R。笔者认为病毒感染是儿童哮喘外邪的主要成分,而伏痰则与 Th2类CK有关。基于DC共刺激分子在T细胞活化过程中的重要作用,推测DC共刺激分子在伏痰的形成中发挥了重要作用,为外邪与伏痰之间的桥梁,其表达差异引起的T细胞反应的程度因决定Th2类CK的产生,故可影响伏痰的形成。

3 新思路提出的临床基础

研究发现,激素可以抑制趋化因子和细胞因子对DC的趋化作用,从而可以减少特应性哮喘患者气道内DC数量,并且激素可以抑制DC的摄取和递呈抗原能力[12]。基于DC的哮喘基因治疗亦在尝试之中,如应用树突细胞疫苗、基因修饰的树突细胞治疗哮喘等,现代医学试图通过改善DC功能来调节Th1/Th2失衡的研究还处于探索阶段。有研究表明,地塞米松虽然可抑制DC功能,但因同时抑制了Th1类CK分泌,促进了 Th2类CK产生,使Th1/T h2失衡加重,不利于疾病恢复[13]。

中医药因其具备多途径、多靶点的整体治疗优势取得了很大进展。传统古方五虎汤能明显减少RSV毛细支气管炎发展为典型哮喘,其加减方运用于临床防治病毒诱发儿童哮喘,无论是哮喘的发生率(包括哮喘持续状态发生率),还是发作后哮喘的程度,均明显低于对照组,并能明显改善患儿FEV1,PEF,降低IgE[14]。益气护卫汤能有效降低哮喘小鼠肺泡灌洗液中IL-4水平及IL-4/IFN-γ的比例,具有抑制Th2细胞亚群优势反应的作用[15]。补肺片可通过降低CD4+,升高CD8+,从而降低IgE水平,抑制气道炎症,降低气道高反应性,从而控制哮喘发作[16]。笔者也注意到国外研究者将10种中药的标准提取物进行体外实验发现,提取物可使DC分泌大量的IL-10,降低DC表达CD1a和表面低亲和力IgE受体CD23,可使过敏原刺激后的炎症反应消失[17]。为利用现代医学从外邪与伏痰角度研究中医药防治儿童哮喘提供了基础。

4 新思路的主要内容

(1)DC共刺激分子在外邪(病毒)诱发伏痰(Th2类CK)形成中的作用与地位?(2)DC共刺激分子对减少伏痰(Th2类CK)形成的作用是否通过调节DC共刺激分子的表达,降低DC递呈抗原能力,减少T细胞过度活化,特别是向Th2类细胞过度活化而获得的?(3)中药是否可通过对DC共刺激分子的调节阻断伏痰的形成?

5 新思路的可行性

现今中医药对防治哮喘的作用及其机制研究取得了很大进展,已深入到分子水平,涉及哮喘发病机制的多个环节。已有研究证实[18],许多中药或有效成分对免疫球蛋白、细胞间黏附分子1(ICAM-1)等黏附分子具有调节作用,而共刺激分子分属于免疫球蛋白超家族和TNF/TNFR超家族,有些黏附分子如ICAM-1本身就是共刺激分子,因而中药具有调节共刺激分子表达的可能;中药对许多细胞因子IL-1,IL-4,IL-5,IL-10,IL-12,IFN-γ,TGF-β 等具有调节作用,这些细胞因子可以调节共刺激分子的表达,那么中药亦可通过调节细胞因子间接调节共刺激分子的表达。中医药对调节共刺激分子具有可行性。

6 新思路研究的前景与展望

该思路研究的主要目的在于以哮喘发生、发展的始动环节为突破点,以外邪触发体内伏痰的理论为依据,重视DC共刺激分子在伏痰形成中的桥梁作用,观察DC共刺激分子对哮喘始动环节的调节作用,阐明DC共刺激分子对儿童哮喘的免疫作用机制。主要有下面3个方面的意义:(1)重视DC共刺激分子在哮喘伏痰形成中发挥的重要作用的研究,为进一步阐明中医方药防治本病的机制提供理论与实践依据,并为中医药防治哮喘实质的研究开辟一条新的途径;(2)为筛选防治本病的有效方药提供实验研究方法;(3)通过对中医药免疫调节作用的机制研究,为将DC共刺激分子作为防治儿童哮喘新靶点的可行性作一探索。

哮喘是以Th1/T h2细胞失衡和T h2细胞优势分化为免疫学发病基础的疾病,DC共刺激分子在哮喘免疫学发病基础中起着重要作用。外邪触发伏痰理论作为中医药治疗哮喘几千年来的实践经验,形成了一套完整的理法方药体系,但外邪触发伏痰形成的物质基础为何,中医药能否在阻断哮喘伏痰的形成中发挥作用,目前尚缺少研究。中医药有着丰富的资源,相信随着研究的深入,DC共刺激分子在哮喘伏痰形成中的作用也将会更加清楚,中医药必将为哮喘防治带来广阔的前景。

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