药物警戒快讯

药物警戒快讯

美国警告弱代谢人群使用氯吡格雷有效性降低

2010年3月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）在抗血栓药氯吡格雷（商品名：Plavix）的说明书中加入了一个黑框警告，警示那些不能有效代谢该药物（即“弱代谢”）的患者可能无法获得药物的充分疗效。

黑框警告将包括以下内容：

●警告氯吡格雷在弱代谢患者体内有效性会降低。弱代谢患者不能有效地将氯吡格雷转化成其活性产物。

●告知医疗专业人员，当前存在对CYP2C19功能的基因差异性进行鉴别的方法。

●建议医疗专业人员考虑为弱代谢患者使用其他抗血小板药物或调整氯吡格雷的用药剂量。

氯吡格雷可降低血小板活性，抑制血小板形成血栓。用于减少心血管疾病患者的心脏病发作、不稳定型心绞痛、中风和心血管源性死亡的风险。该药经肝酶（尤其是CYP2C19）转化成活性产物而发挥作用，但弱代谢患者不能有效地转化氯吡格雷。在这些患者中，氯吡格雷对血小板作用较弱，因此对心脏病发作、中风和心血管源性死亡的预防作用也较弱。估计人群中有2%～14%为弱代谢者，根据人种的不同，弱代谢者比例也有所不同。

FDA已于2009年5月在氯吡格雷的说明书中加入了对弱代谢人群的用药警告。然而，根据管理局的评估意见，一个新的黑框警告被添加进产品说明书中，强调氯吡格雷在这些人群中的作用会减弱，并建议医疗专业人员考虑为已甄别为弱代谢的患者使用其他抗血小板药或调整用药剂量。

有关氯吡格雷的研究数据摘要

肝酶CYP2C19催化氯吡格雷形成其代谢产物。氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板试验显示，药物水平和血小板效应因CYP2C19酶的基因型不同而出现差异。

●CYP2C19*1等位基因对氯吡格雷具有完全的代谢功能。

●CYP2C19*2和*3等位基因对氯吡格雷无代谢功能。绝大多数含有功能缺失型等位基因的白种人（85%）和亚洲人（99%）是这两种等位基因，被确定为弱代谢人群。

●CYP2C19*4,*5,*6,*7,*8和其他等位基因与可能与氯吡格雷代谢功能丧失或下降相关，但是其出现的频率低于CYP2C19*2和*3等位基因。

综上所述，对于BPH合并原发性高血压的患者，在常规治疗基础上加用非那雄胺治疗，在改善症状、缩小PV及降低PSA水平的同时，明显减少机体IL-6、MMP-1、CRP炎症因子的水平。由于本研究样本量小，患者服药种类，高血压年限不等等因素可能干扰研究结果，需加大样本量、细化分组及增加观察年限来进一步明确非那雄胺的疗效及BPH同原发性高血压的关系。

●含有上述两种功能缺失型等位基因的患者处于弱代谢状态。

在一项交叉试验中，入选了40名健康受试者，对氯吡格雷的药代动力学和抗血小板反应进行了评估。这40名受试者分属于四类CYP2C19代谢人群（超快代谢、强代谢、中间代谢和弱代谢），每类10名，被随机分入两个氯吡格雷治疗组：一组300 mg负荷剂量，随后每天75 mg，另一组600 mg负荷剂量，随后每天150mg，每种方案共计持续5天。

在洗脱期后，受试者被交叉到另一种治疗方案中。与其他组相比，在弱代谢者体内观察到了活性代谢产物暴露量减少、血小板凝聚增加。当弱代谢者接受600mg负荷剂量并继之150mg日剂量后，活性代谢产物暴露量和抗血小板反应明显高于300mg/75mg给药方案组。目前尚未在临床试验中确定弱代谢者的恰当使用剂量。

（美国FDA网站）

编者提示：检索SFDA相关数据库，硫酸氯吡格雷片的国产批准文号持有者共两家，即赛诺菲安万特（杭州）制药有限公司、深圳信立泰药业股份有限公司；进口批准文号持有者为赛诺菲公司。

美国警告与沙奎那韦相关的心律异常

2010年2月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息称，正在对与使用沙奎那韦（商品名：Invirase）合并利托那韦（商品名：Norvir）相关的心脏副作用的临床试验数据进行评估。

沙奎那韦和利托那韦均为抗病毒药，可合并用于人免疫缺陷病毒感染的治疗。利托那韦低剂量给药可增加沙奎那韦在体内的水平，这个过程被称为“增效”。

临床研究发现，患者的心电图显示了可能与沙奎那韦合并利托那韦相关的心脏电位改变，即所说的QT间期或PR间期延长。QT间期延长可增加心律失常的风险，包括严重的扭转型室性心动过速；PR间期延长与心脏传导阻滞有关。

这些发现提示患者使用沙奎那韦合并利托那韦治疗可增加异常心律的发生风险，这种风险在那些已经服用可能导致QT间期延长药物的患者中更高。

FDA建议患者不要立刻停止使用抗病毒药物，如果对用药风险有任何疑问应咨询医生；建议医疗专业人员注意以下问题：

●不要给有QT间期延长病史、缺血性心脏病、心肌病或结构性心脏病的患者使用沙奎那韦。

●不要给正在使用IA类（如奎尼丁）或Ⅲ类(如胺碘酮)抗心律失常药或其他可能导致QT或PR间期延长药物的患者应用沙奎那韦。

●报告任何与使用沙奎那韦相关的不良事件至FDA的MedWatch计划。

（美国FDA网站）

编者提示：检索SFDA相关数据库，沙奎那韦制剂（胶囊、胶丸、片）国产批准文号持有者为浙江华海药业股份有限公司；进口批准文号持有者为罗氏公司。利托那韦制剂（口服液、胶囊）的国产批准文号持有者为美吉斯制药（厦门）有限公司，进口批准文号持有者为罗氏公司。

加拿大警示孟鲁司特钠导致的精神科不良反应

孟鲁司特钠（商品名：顺尔宁）是一种白三烯受体拮抗剂，1997年在加拿大上市。适用于预防和治疗2岁及2岁以上儿童的哮喘，还可用于缓解15岁及15岁以上、对接受其他治疗无效或不耐受的患者的季节性过敏性鼻炎症状。

从2007年9月到2008年7月期间，加拿大对孟鲁司特钠的产品专论进行了修订，添加了抑郁症、自杀行为和焦虑症的不良反应。美国也对产品专论做了类似的修改。2008年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布的早期安全性信息称，正在进一步调查孟鲁司特钠与自杀行为之间可能存在的关联性。此后，美国不良事件报告系统中接到的孟鲁司特钠相关病例报告增长了7倍。

自孟鲁司特钠上市至2009年1月31日，加拿大卫生部共收到13例关于孟鲁司特钠引起自杀或自残行为的疑似不良反应报告。其中有8例报告显示在减少用药剂量或停止用药后反应有所减轻，1例再次用药后又复发。除1例报告外，其他报告均是在FDA发布早期安全性信息之后收到的。

此外，从孟鲁司特钠上市至2009年1月31日，加拿大卫生部还收到了另外29例有关孟鲁司特钠引起抑郁、敌意行为或精神病的疑似不良反应报告。其中19例病例在停止用药或减少用量后反应有所减轻，4例在再次用药后又复发。29例报告中共有13例是在FDA发布早期安全性信息之后收到的。

上述不良反应报告中尚未出现死亡病例。在这42例报告中，26例涉及18岁以下的患者，5例未明确年龄。

加拿大产品专论中的消费者信息部分对患者提出警告：如果出现自杀念头和行为，应停止使用孟鲁司特钠，并立刻联系医生或药师；如果出现明显的行为改变或情绪变化（如攻击行为、激越），应向医生或药师咨询。

（加拿大不良反应通讯）

编者提示：检索SFDA相关数据库，孟鲁司特钠制剂（片剂、咀嚼片、颗粒）的国产批准文号持有者共两家，即四川大冢制药有限公司、山东鲁南贝特制药有限公司；进口批准文号持有者为默沙东公司。

（来源：国家药品不良反应监测中心，国家食品药品监督管理局药品评价中心