卡介苗类药物在皮肤病治疗中的应用

韩静倩，徐丽敏

（天津市长征医院，天津 300120）

1921年，法国细菌学家Albert Calmette和兽医Camille Guérin研制出了一种减毒的牛结核杆菌（卡介苗，BCG），用其接种预防结核病获得成功。在其后的几十年中，卡介苗作为预防结核病的疫苗在全世界广泛应用。1933年卡介苗传入我国，现已被列入国家计划免疫。20世纪80年代末，我国研制开发了具有知识产权的新药卡介苗素（卡介苗多糖核酸，BCG-PSN），是从卡介苗中提取的菌体成分。该产品的研制成功，填补了国内卡介苗系列产品的空白。卡介苗素及其他灭活分枝杆菌（如草分枝杆菌Mycobacterium phlei,耻垢分枝杆菌Mycobacterium smegmatis）含菌体多糖、核酸等成分，具有抗感染、抗变态反应、抗肿瘤等作用。除了用于结核病、肿瘤、慢性支气管哮喘之外，卡介苗系列药物因其显著的免疫调节作用在皮肤病治疗中的应用范围也不断扩展，研究亦不断深入。文中就卡介苗系列的免疫药理学作用及其在皮肤科的临床应用进展综述如下。

1 卡介苗的免疫药理学作用

卡介苗的免疫药理作用十分复杂，至今尚未完全阐明。已证实它可增强单核-巨噬细胞的吞噬能力，增强溶菌酶的活力，提高非特疫性免疫功能[1]；能提高细胞和体液免疫功能，并促进Th1型反应，抑制Th2型反应，调节Th1/Th2反应平衡[2，3]。能促使自然杀伤（NK）细胞或细胞毒性T细胞分泌多种细胞因子和趋化因子，杀灭入侵致病微生物和肿瘤细胞[4]。应用膀胱内滴注BCG治疗表浅性膀胱癌已有30余年历史。体外试验证实，BCG能诱导外周血单一核细胞和膀胱上皮细胞表达趋化因子如巨噬细胞趋化因子（MDC）、单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1）、巨噬细胞炎症蛋白 1α（MIP-1α）及干扰素诱导蛋白 10（IP-10）[5]。Shintani等[6]研究表明，第 1次给药后6周，膀胱黏膜内形成由CD4+及CD8+T细胞形成的肉芽肿；6次给药后尿液中粒细胞集落刺激因子（GCSF）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-8（IL-8）、γ-干扰素（IFN-γ）及白介素-12（IL-12）的含量较给药前明显升高，且TNF-α水平可能与肿瘤的复发呈负相关。卡介苗还可稳定肥大细胞，抑制其脱颗粒，抑制过敏性递质如组胺、白三烯（LTs）、前列腺素 D2（PGD2）、血小板激活因子（PAF）等，并能与IgE竞争抗原，产生抗体封闭作用阻断变态反应[2,7]。

2 卡介苗系列药物在皮肤病治疗中的应用

2.1病毒感染性皮肤病 国内外多篇文献报道了卡介苗系列产品在疣和疱疹的治疗作用。Gupta等[8]报道以分枝杆菌w(Mw)菌苗治疗10例尖锐湿疣患者，其中3例巨大疣，2例艾滋病血清学阳性，1例为免疫抑制的肾移植病人。先于两侧三角肌皮内注射0.1mLMw菌苗，2周后再于皮损内注射相同剂量，每周1次，至皮损完全消退或最大量10次。除外1例失访，结果8例（88.9%）病人皮损完全消退；1例巨大疣患者疗程结束后疣体缩小至小于原体积的5%并手术切除。平均5.1个月未见复发，且菌苗的耐受性良好，未见严重副反应。另一项随机、双盲、安慰剂对照的研究评价了BCG在治疗病毒疣中的作用。实验组予皮下注射BCG每月1次，共1～3次，治疗结束后每2周随访1次，共3个月。结果治疗组痊愈率明显高于对照组，且随访期间未见复发，治疗过程中未见明显副反应[9]。国内采用卡介苗素联合应用其他药物治疗带状疱疹和复发性生殖器疱疹也取得了较好疗效。

2.2过敏及变态反应性皮肤病 研究表明，过敏及变态反应性皮肤病多与机体免疫功能异常有关。患者体内多为Th2型反应占优势。García-Marcos等[10]通过对9 600名6～7岁的西班牙学龄前儿童回顾性研究报道，出生后接种BCG可使日后患哮喘、枯草热和特应性皮炎（AD）的概率降低。Yokoi等[11]指出BCG可通过改变患者体内树突状细胞的功能，减少IL-4、IL-5、IL-13和 TNF-α 的产生，增加 IFN-γ、IL-10 的生成，从而抑制Th2型反应，起到治疗过敏性疾病的作用。有研究证实皮下注射BCG可降低实验小鼠呼吸道的高反应性和嗜酸性粒细胞浸润，提高外周血IFN-γ/IL-4的比值，对哮喘有治疗作用[12]。Mori等[13]发现分枝杆菌提取成分Ag85B可诱导小鼠和人类的Th1型免疫反应。给唑酮致敏发生AD的小鼠皮下注射编码Ag85B的质粒cDNA，可使临床体征消失，皮损内细胞浸润减少，白介素-4(IL-4)水平下降，IFN-γmRNA表达增强。刘家玉等[14]用卡介苗素治疗52例慢性荨麻疹，1mg/次，隔日1次肌注，连续36d为1个疗程，共3个疗程，总有效率为88.4%。所有患者对卡介苗素注射液耐受性好，在观察过程中未发现明显毒副作用。

2.3银屑病 早在1998年，以一种加热杀死并去脂的分枝杆菌疫苗（PVAC）治疗麻风的过程中，有学者观察到患有银屑病的麻风患者的银屑病皮损明显消退，此后这种疫苗被研究作为治疗银屑病的新型药物。在一项开放的、安慰剂对照的实验中，20位中至重度的银屑病患者予皮内注射50μgPVAC,3周后重复注射1次，共2次。在第12周时，65%的患者PASI评分下降＞50%，第24周时68%的患者PASI评分下降＞50%，8例患者皮损完全或基本消退（PASI≤1）,且缓解期维持6个月或以上。在PVAC的治疗过程中，全部患者的各项实验室指标未发生异常变化，仅在注射局部有轻微反应，并在4周内逐渐消退[15]。在另一项随机、双盲、安慰剂对照的实验中，以皮内注射PVAC50μg治疗关节炎性银屑病，每3周1次，共2次。12及24周后PVAC组关节症状好转优于安慰剂组[16]。需要指出，银屑病的发病机制中Th1型反应占优势，前文中提到分枝杆菌类疫苗能增强Th1，抑制Th2型反应，但对银屑病却表现出治疗作用，此种矛盾之处尚有待进一步的研究。体外研究发现PVAC可提高树突状细胞的活性，提高其抗原递呈能力。体外培养的人单一核细胞可吞噬荧光标记的PVAC后释放IL-10，并抑制T细胞产生IFN-γ。已证实银屑病皮损内有IL-10的减少，IL-10是肿瘤坏死因子-α的抑制剂。因此PVAC可能通过增加IL-10和抑制T细胞产生IFN-γ来治疗银屑病[16]。

2.4皮肤利什曼病 利什曼病又称黑热病，是由利什曼原虫属中的若干种类引起的传染病。本病有多种类型，如内脏型、皮肤型和淋巴结型等。皮肤利什曼病表现为单发或多发的结节或溃疡性损害，并可累及黏膜。艾滋病的流行使近年来利什曼病发病率在全世界范围内明显上升。世界卫生组织（WHO）估计每年约有1～2百万新增病人。本病由于预防上的困难成为重要的健康问题。动物实验已证实以BCG和灭活的利什曼虫（ALM或KLM）构成的复合疫苗可促进Th1型反应，具有免疫学治疗和预防作用[17]。Ghalib等[18]报道此种复合疫苗治疗利什曼病比单纯的ALM能明显提高疗效，但此种疫苗对人群的保护作用尚需进一步的研究。此种疫苗与葡萄糖酸锑钠合用能提高治愈率，并降低不良反应的发生。

2.5麻风和分枝杆菌溃疡 麻风是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性传染病，主要侵犯皮肤和周围神经。Velema等[19]指出12项病例对照研究显示，BCG对人群预防麻风感染的保护率平均为63%（20%～90%）；两项前瞻性研究和两项随机社区试验显示保护率平均为70%（42%～80%），且这种部分的保护作用可持续10～15年。目前一致认为BCG可增强患者对麻风杆菌的细胞免疫，可使瘤型向结核样型转变，甚至可能将感染持续保持在亚临床状态。普遍实行出生后第1年接种BCG，可使15岁以下儿童患麻风的危险性下降，远期可使人群麻风发病率下降。分枝杆菌溃疡（BU）是由溃疡分枝杆菌（Mycobacterium ulcerans）引起的皮肤深在性溃疡型损害，可引起骨髓炎，好发于热带地区。有文献指出接种BCG对溃疡分枝杆菌感染有短期的保护作用并可预防骨髓炎的发生[20]。Coutanceau等[21]报道皮下接种BCG对已感染溃疡分枝杆菌的小鼠有明显的保护作用，溃疡分枝杆菌中的保守抗原成分，如热休克蛋白70（HSP70）,有希望成为防治BU的亚单位疫苗。已证明溃疡分枝杆菌或BCG可促进外周血单一核细胞的增殖和IFN-γ的释放，当分枝杆菌抗原（如BCG）致敏的个体再次接触溃疡分枝杆菌时，机体可产生有效的Th1型反应以阻止感染的发展。

2.6黑素细胞瘤 BCG的抗肿瘤作用使其也成为黑素细胞瘤的免疫治疗药物。有研究报道给黑素细胞瘤动物模型C57BL/6小鼠皮下注射含有编码Ag85B的B16细胞可使肿瘤生长速度减慢，小鼠生存期延长，血清IFN-γ水平显著升高[22]。Vilella等[23]以由淋巴细胞和肿瘤细胞构成的的异源性多价疫苗与BCG一起治疗转移性黑素瘤取得较好疗效，患者平均生存时间延长至20.2个月。此类多价疫苗可增强Ⅱ期黑素瘤病人的体液免疫和细胞免疫功能，提高5年生存率。但也有部分文献提出了否定的结论，因此BCG在这方面的作用机制尚需更多的研究加以证实。

3 卡介苗系列药物的不良反应

活卡介苗注射的不良反应偶有报道，如过敏反应、注射部位皮肤病变及淋巴结炎、诱发哮喘或结核等[24]。一般认为活卡介苗接种时的不良反应发生率较低，但如果接种过深或误注皮下，可能形成局部溃疡和囊肿，甚至加重加快其他不良反应的发生。卡介苗素及分枝杆菌提取物为结核杆菌和其他分支杆菌的菌体提取成分，注射的耐受性良好，不良反应轻微。偶见个别患者吸收缓慢，注射部位出现硬结和疼痛。其他的反应有：发热、关节痛和腹泻等，但均为偶见。

卡介苗对机体免疫系统的多方面作用使它能明显改善患者的免疫力，增强抗感染、抗变态反应、抗肿瘤等能力。卡介苗系列药物应用十余年来，对多种感染性和变态反应性皮肤病及皮肤肿瘤已显示出一定疗效。随着药理作用和临床研究的不断深入，卡介苗及分枝杆菌提取物在治疗免疫功能紊乱及免疫缺陷性疾病方面必定有广阔的应用前景。

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