长春瑞滨联合卡培他滨或表阿霉素治疗晚期乳腺癌的临床研究

杭猛 孙清 王琦 赵帆

乳腺癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤，化疗是晚期乳腺癌最主要的治疗方案。长春瑞滨，卡培他滨(希罗达)和表阿霉素在晚期乳腺癌治疗中均有较好的疗效[1]。我们自2003年2月～2004年10月使用长春瑞滨联合卡培他滨或表阿霉素治疗晚期乳腺癌，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2003年2月～2004年10月间收治49例转移性乳腺癌患者，均为女性；年龄34～69岁，中位年龄51岁；体力状况Karnofsky≥60;中位体表面积1.52(1.30～1.78)m2。均为复治患者，其中30例曾使用含蒽环类药物方案化疗(CAF,CEF,AC)共98周期，19例使用其它化疗(CMF,TP,DP)共38周期。停用其他抗癌治疗4周以上，患者及家属已签署化疗知情同意书，患者预计生存期3个月以上。NC组接受长春瑞滨联合卡培他滨方案，NE组接受长春瑞滨联合表阿霉素方案。两组病例特征相比较，无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

1.2 治疗方法 24例患者接受NC方案化疗：长春瑞滨25mg/m2+生理盐水40ml缓慢静脉推注，推注后用生理盐水快速冲管，第1、8天；卡培他滨1500mg/m2，分两次口服，餐后30min，第1～14天。25例患者接受NE方案化疗：长春瑞滨25mg/m2+生理盐水40ml缓慢静脉推注，推注后用生理盐水快速冲管，第1、8天；表阿霉素35mg/m2加入5%葡萄糖40ml缓慢静脉推注，推注后用5%葡萄糖快速冲管，第1、8天。两组方案每3周重复，为1周期，治疗至少2周期以上进行疗效评价。

1.3 评价标准

1.3.1 近期疗效 按照WHO实体瘤客观疗效评定标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。其中CR+PR为有效。疾病进展时间(TTP,time to progression)定义为自接受该研究患者疾病或病情无进展患者末次随访时间。

1.3.2 毒副反应 按照WHO抗癌药物毒性反应分度标准评价，毒副反应按化疗周期数计算。

1.4 统计学方法 率和构成比的比较采用x2检验，TTP的比较采用Kaplan-Meier法。所有统计均用SPSS10.0 for windows完成，检验水准P=0.05。

2 结果及分析

2.1 近期疗效 NE组的有效率为58.3%，其中CR1例，PR13例，SD7例，PD3例，中位TTP12.5个月，1年生存率为66.7%。NE组的有效率为60.0%，其中CR1例，PR14例，SD8例，PD2例，中位TTP13.5个月，1年生存率为64.0%。CR+PR患者均于4周后得到再次证实。两组治疗结果，无论有效率，中位TTP还是1年生存率，疗效比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 毒副作用 NC组24例患者共接受82周期化疗，均无延迟治疗。NE组25例患者共接受85周期化疗，其中有9例患者因毒副反应而延迟化疗18周期。全部患者均无减量治疗。NC组的Ⅰ+Ⅱ度白细胞减少、恶心呕吐、脱发、局部静脉炎、心电图异常和肝功能损害发生率均明显低于NE组。NC组的Ⅲ+Ⅳ度白细胞减少和恶心呕吐发生率均明显低于NE组。手足综合症为NC组较为突出的不良反应，但绝大多数为Ⅰ～Ⅱ度，外用湿化剂(如凡士林软膏、尿素酯等)和口服维生素B6能有一定的缓解。两组毒副反应比较详见表2。

表1 两组病例一般情况比较(例)

表2 两组患者毒副反应比较(n，%)

3 讨论

长春瑞滨联合表阿霉素(NE方案)是治疗复发或转移性乳腺癌的常用方案，且治疗疗效不受先前是否应用过蒽环类药物作辅助治疗而影响[2]。长春瑞滨通过阻滞微管蛋白的聚合，使微管解聚而产生抗肿瘤作用，单药治疗晚期乳腺癌的有效率超过50%[3]。蒽环类药物长期以来一直被认为是治疗乳腺癌最为有效的单药之一[4]，联合长春瑞滨治疗晚期乳腺癌虽有较高的缓解率，但有较为严重的骨髓毒性，消化道反应和脱发，临床应用受到一定的限制，我们的临床研究显示，31.8%的治疗周期中出现Ⅲ/Ⅳ度恶心呕吐，32.9%的治疗周期中出现Ⅲ/Ⅳ度白细胞下降，36%的患者出现延迟治疗，患者的生活质量有明显的影响。

多年以来，5－氟脲嘧啶一直是治疗乳腺癌的核心药物之一，但由于其半衰期短，与癌细胞作用时间短，故直接影响其抗癌效应[5]。卡培他滨(希罗达)是一种新的口服肿瘤内激活氟脲嘧啶类药物，口服后被主要存在于肝脏和肿瘤组织内的胞苷脱氨酶代谢转化，最后在肿瘤组织内被胸苷磷酸化酶(TP)转化为5－氟脲嘧啶，明显提高了肿瘤内的药物浓度，同时，由于正常组织中的TP活性较低，可以明显降低正常组织中的药物浓度，达到既可以提高药物的抗肿瘤作用又可以减少药物的全身毒性作用[6]。卡培他滨对TP高表达的癌细胞非常敏感，基础研究表明乳腺癌组织中的TP表达阳性率高达80.9%[7]，同时，长春瑞滨可通过上调TP酶而与卡培他滨起协调作用[8]，两种药物一方面有明显的药理增强作用，另一方面作用机制不同，主要毒性互不交叉，是较为理想的联合模式，本研究NC方案客观有效率为58.3%，均与国外文献报道相近[9-10]。

研究结果表明，长春瑞滨联合卡培他滨方案和长春瑞滨联合表阿霉素方案治疗晚期乳腺癌均有相似的较高的近期疗效。同时，NC方案的Ⅰ+Ⅱ度的白细胞减少、恶心呕吐、脱发、局部静脉炎、心电图异常和肝功能损害发生率明显低于NE组，Ⅲ+Ⅳ度的白细胞减少和恶心呕吐发生率亦明显低于NE组，治疗耐受良好，且卡培他滨为口服，更易为临床及患者接受。手足综合症是NC方案较为突出的不良反应，但绝大多数为Ⅰ～Ⅱ度，通过健康宣传和早期预防均能良好耐受。长春瑞滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌,近期疗效较高,毒副反应较轻,值得进一步观察应用。

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