拉米夫定的不良反应分析

王艳芝

（吉林省双辽市中医院药剂科，吉林双辽 136400）

拉米夫定作为一种新的核苷类抗病毒药物，自1991年问世以来，已在世界范围内广泛用于乙型肝炎病毒（HBV）和艾滋病病毒（HIV）感染者的抗病毒治疗。较早的临床安全性研究认为，拉米夫定安全无毒、无“三致”（致畸、致癌、致基因突变）作用[1]。但随着临床应用的日趋普遍，其不良反应的发生率和报告频度亦逐年递增。本文根据我院近年收治的乙型肝炎患者接受拉米夫定治疗后产生的不良反应进行总结性研究，归纳如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本资料来源于我院2003年1月～2009年5月收治的236例接受拉米夫定治疗的慢性乙肝患者，其中，男138例，女98例；年龄最大71岁，最小13岁，平均42岁。患者间年龄、性别、病情方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

成人每次每日口服100 mg。儿童为3 mg/kg，1次/d。12岁后用成人剂量用药3～6个月，经复查仍为显效者，可停药观察。有前C区变异患者，疗程应适当延长，血清HBVDNA的PCR结果转阴且伴肝功能正常后3～6个月，经复查后考虑停药观察。治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。

1.3 常见不良反应

1.3.1 停药反跳及肝功能衰竭 因本药仅抑制敏感毒的DNA聚合酶活性而使病毒复制速度减慢、血清含量减少，但不能将病毒完全从人体清除，故疗程过短（＜6个月）时，停药后易发生反跳，不仅出现肝功能异常，病毒复制指标由阴转阳，有时病毒含量甚至可高于治疗前水平。部分人用药时间虽长达1～1.5年，仍难幸免。临床表现为停药后肝炎复发，有的原本为HBV携带，肝功能正常，用药后骤停，反可诱发肝功能衰竭[2]。

1.3.2 过敏反应 Aquilina等也报道了1例31岁男性患者，因血清HIV阳性应用印地那维（indinavir）1200 mg/d，拉米夫定300 mg/d和齐多夫定500 mg/d治疗。治疗3 d后，出现全身瘙痒和广泛的斑丘疹及脓疱，并迅速发展为剥脱性皮炎。给予肾上腺皮质激素治疗后患者症状改善，停止抗病毒治疗后，患者皮损痊愈。不能除外其他两种药物引起的可能性[3]。

1.3.3 对肝脏的影响 Honkoop等报告1例29岁的中国男性用拉米夫定100 mg/d治疗慢性乙型肝炎[4]，第16周，肝功能恢复正常，停用拉米夫定；4个月后，转氨酶上升至正常上限的100倍，并出现黄疸，给予强的松治疗后，患者的血清胆红素和ALT下降，凝血因子恢复正常。

1.3.4 对脂肪代谢的影响 据报道，4例患者在用拉米夫定和其他抗病毒药治疗HIV感染期间发生严重的血管疾病。1例54岁的女性患者，在单独应用拉米夫定100 mg/d治疗乙型肝炎的第58周发生急性心肌梗死。在治疗前后均无血脂的检查，对其心肌梗死与药物的相关性尚待进一步研究[5]。

1.3.5 对新生儿的影响 据报道，1例男婴在子宫内接触核苷类逆转录酶抑制剂后发生严重贫血。另外，还有甲沟炎，血友病出血、粒细胞减少、乳酸性酸中毒、冻肩综合征、胰肾综合征、进行性多发性脑白质病、分枝杆菌性淋巴结炎等都有相关的不良反应报道。

2 结果

本组236例患者中，1例因交通意外后转院而中断本院治疗，其他患者在治疗1～4年过程中出现不良反应及耐药情况，见表1。

235例患者服药后，停药返跳、甲沟炎和耐药与用药时间相关，有显著性差异（P＜0.05）。

表1 用药1～4年中236例乙肝患者出现不良反应及耐药情况（例）

3 讨论

拉米夫定的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定可迅速有效降低血清HBV DNA水平，但是停药后复发率高，长期应用可导致病毒变异。拉米夫定是一个抑制病毒的药物，并不能清除乙型肝炎病毒，因为对乙型肝炎病毒cccDNA没有作用，cccDNA在人体内的半衰期为3～4年，如果cccDNA持续存在，病毒就不会得到清除，停药后必然复发。因此在应用拉米夫定时，其疗效并不完全取决于药物本身，还与患者对HBV的特异性免疫反应状态及病毒毒力密切相关，对于特异性免疫反应弱的患者单独应用拉米夫定很难达到清除病毒的目的，还要想办法提高机体对HBV特异性免疫反应，可以考虑联合应用胸腺肽、治疗性疫苗及高效价乙肝免疫球蛋白等[5]。拉米夫定虽然见效快，随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高，从而限制其长期应用[6]。部分患者在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。拉米夫定在所有研究过的患者人群中耐受性相对良好。在二期和三期临床试验中，没有因总剂量增加和疗程的延长而出现相关不良反应发生率的增加。在临床试验中，由于不良反应而停止拉米夫定治疗的情况少见。

[1]周璐,杨英,柯英.拉米夫定不良反应分析[J].中国药房,2006,8(6):2.

[2]张定凤.拉米夫定临床应用指导意见[J].中华肝脏病杂志,1999,7(3):189.

[3]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎的诊断标准[J].中西医结合肝病杂志,2001,11(1):56.

[4]姚光弼,崔振宇,姚集鲁.国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期临床试验[J].中华肝脏病杂志,2003,11(2):103.

[5]李磊,韩青,刘贵杰.拉米夫定致严重不良反应2例[J].实用中西医结合临床,2005,5(2):2

[6]李婧,周荣,赵艳.18例拉米夫定不良反应及其护理[J].护理学杂志,2004,19(21):75.