546例丙戊酸钠血药浓度监测结果分析

尹玉琴，荆海霞，赵益斌

（1.中国人民解放军成都军区昆明总医院，云南 昆明 650032； 2.桂林医学院药学院，广西 桂林 541000）

丙戊酸钠又名二丙基乙酸钠，是继卡马西平、苯妥英钠后的一线抗癫痫药，中枢神经系统不良反应小，是癫痫综合征、大发作、失神性发作、肌阵挛性发作的首选，还可用于各型小发作、局限性发作、混合型癫痫以及高热惊厥等[1]。但丙戊酸钠在临床上的治疗指数低、安全范围窄、体内过程和疗效存在较大的个体差异、血药浓度与药效的相关度明显大于剂量与药效的相关度、给药剂量与血药浓度的相关性不稳定[2]，特别是与其他药物合用时，药物间相互作用会导致其体内血药浓度与单用时相比有显著变化，往往会对临床治疗产生影响。因此，为最大限度地发挥疗效和减少不良反应，在应用丙戊酸钠治疗癫痫的过程中，不能单凭经验用药，而应结合患者的自身因素适时监测其血药浓度及时调整剂量，以提高临床药物治疗水平。

1 仪器与试药

GUST-79867101型全自动化学发光免疫检测仪，TDX快速血药浓度检测仪，均由美国雅培公司生产；LDI5-2型自动平衡离心机（北京医用离心机厂）；eppendorf微量加样器（上海求精生化试剂仪器有限公司）。丙戊酸钠试剂盒、丙戊酸钠质控试剂盒、丙戊酸钠标准曲线试剂盒及相配套的试剂（美国雅培公司），均在有效期内。

2 方法与结果

2.1 研究对象

选择2002年2月至2008年9月在成都军区昆明总医院门诊及住院部确诊为癫痫并接受丙戊酸钠治疗的患者共546例，其中男326例，女220例；年龄3个月～87岁。单用丙戊酸钠普通片剂者453例次，服用剂量小儿为20～30 mg/（kg·d），成人及老人为600～1200 mg/d，分2～3次服用；单用丙戊酸钠缓释片者92例次，服用剂量儿童30 mg/（kg·d），成人20～30 mg/（kg·d），分1～2次服用，老年患者根据病情控制状况确定；与其他药物联用者152例次。

2.2 方法

标准曲线制备：精密吸取丙戊酸钠标准曲线试剂150μL，按质量浓度分别为 0，12.5，25.0，50.0，100.0，150.0μg/mL 的顺序依次加入样品杯中，置快速血药浓度检测仪及全自动化学发光免疫检测仪内测定。

取血方法：取患者在清晨空腹服用丙戊酸钠前的静脉血1～2 mL（谷值浓度）置肝素管中，离心（3700 r/min）5 min，取血浆备用。

样品测定方法：分别精密吸取患者样品血浆及丙戊酸钠质控血浆各150μL，按标准曲线制备项操作，仪器自动求算出丙戊酸钠的血药浓度及质控值，质控值与理论值相比，误差在±10%范围。

临床效果判断：显效为癫痫发作减少75%以上；有效为癫痫发作减少50%～75%；效差为癫痫发作减少25% ～50%，无效为癫痫发作减少低于25%[3]。显效和有效归类为控制，效差和无效归类为未控制。丙戊酸钠的有效血药浓度范围为50～100μg/mL[4]，癫痫症状可得到良好控制。临床上出现恶心、呕吐、眩晕、昏迷、肌张力降低、反射减弱、瞳孔缩小、呼吸功能障碍且丙戊酸钠血药浓度高于100μg/mL，即确定为丙戊酸钠的急性过量及中毒[5]。

2.3 结果

结果见表1-4。

表1 546例不同年龄段患者口服丙戊酸钠的797例次血药浓度测定结果

表2 797例次丙戊酸钠血药浓度监测结果与临床疗效的关系[例次（%）]

表3 患者服用不同剂型丙戊酸钠的797例次血药浓度监测结果

表4 丙戊酸钠与其他药物合用时血药浓度监测结果

3 讨论

表1及表2显示，797例次丙戊酸钠血药浓度监测中有412例次（51.69%）位于有效血药浓度（50～100μg/mL）范围内，其中86.41%的患者癫痫症状得到了很好控制，但老年患者所占比例最小，故老年癫痫患者服药期间应密切监测血药浓度并及时调整剂量。血药浓度高于100μg/mL的64例次（8.03%）中84.4%的患者癫痫症状得到了良好控制，所占比例较高，但不良反应发生的几率增加；儿童及老年癫痫患者所占比例较大，这可能是因为儿童生理功能尚未发育完全以及老年人各器官功能有所衰退，使得丙戊酸钠在体内代谢受到影响。由此提醒，这两个年龄段的患者服用丙戊酸钠期间一定要密切监测血药浓度，以免发生中毒。血药浓度低于50μg/mL的321例次（40.28%）中有60.12%的患者癫痫症状未得到有效控制，原因可能与患者依从性差（不能按时按剂量服药）、服药后未达到稳态血药浓度便进行监测、同时服用其他药物（如卡马西平、苯妥英钠等均可降低丙戊酸钠的血药浓度）等有关。因此，临床服用丙戊酸钠时应随时观察疗效、适时监测血药浓度并及时调整剂量，以使血药浓度尽量控制在50～100μg/mL范围内。表1还显示，癫痫的发作具有明显的年龄规律，14岁以下为高峰期，51～83岁相对较少，因此临床应用丙戊酸钠治疗儿童癫痫时应适当增加监测次数并根据监测结果及时调整剂量；各年龄段患者体内丙戊酸钠的代谢有明显差异，即使口服同样剂量的丙戊酸钠，不同年龄段的血药浓度均不相同，同一年龄段的不同个体的血药浓度亦不相同，因此应结合患者的自身因素适时监测血药浓度并及时调整剂量。

表3显示，血药浓度位于有效血药浓度范围内的患者，普通片明显少于缓释片。丙戊酸钠口服吸收迅速而完全，半衰期较短（平均9 h）[6]，24 h内血药浓度波动较大，临床上常需日服2～3次，既增加了毒副作用，且对于需长期服药的癫痫患者很不方便。丙戊酸钠缓释片在胃内少量释放，在肠内亦缓慢吸收[7]，从而降低了血药峰浓度，延长了药物体内平均驻留时间，延长了半衰期（平均为16 h）[7]，同时放宽了有效治疗范围（40～100μg/mL），避免了峰谷现象，从而使服药次数减少至每日1次。因此，缓释片是目前6岁以上患儿、老年患者及依从性较差的癫痫患者较理想的选择，但要注意，其不适合于6岁以下的儿童，因可能误吸入气管。

表4显示，有19.07%（152/797）的患者采用了联合用药方案，其中62例次（40.79%）的血药浓度位于有效血药浓度范围内。联用卡马西平、苯妥英钠，可使丙戊酸钠血药浓度降低。卡马西平、苯妥英钠是酶诱导剂，可使体内代谢酶对丙戊酸钠的代谢加快[8]，因此联用西药时应适当增大丙戊酸钠的剂量或缩短给药时间间隔。另外，卡马西平可使丙戊酸钠肝毒性代谢产物增加[9]，联用时要注意检查肝功能；丙戊酸钠可与苯妥英钠竞争性地结合血浆蛋白，使苯妥英钠血药浓度升高而易引起中毒[10]，联用时要同时监测苯妥英钠的血药浓度。联用妥泰及 R-氨酪酸对丙戊酸钠的血药浓度无明显影响，这与文献报道一致[11]。二者联用从药理上看是合理的，临床效果显著，长期用药无不良反应，且 R-氨酪酸价格低廉，值得推广。氯硝安定虽对丙戊酸钠血药浓度无影响，但丙戊酸钠可抑制氯硝安定的代谢而使其血药浓度升高，使中毒几率增加[12]，因此联用时要加强监测氯硝安定的血药浓度。维生素B有辅助控制癫痫发作的作用，对丙戊酸钠血药浓度无影响。药物联用是影响抗癫痫药物血药浓度的重要原因之一，故临床上治疗癫痫多主张单一用药，特别是小于2岁的患儿[13]。只有单一用药无法控制时才考虑合并用药，且应在监测血药浓度的基础上加用另一种抗癫痫药或逐步换药，同时要密切注意患者病情及血药浓度变化，以保证患者不出现中毒反应，血药浓度不偏离有效治疗浓度范围。

丙戊酸钠的不良反应主要表现在神经系统、消化系统、血液系统等，应引起重视。与血药浓度有关的不良反应是可逆的，常见有恶心、呕吐、厌食、腹痛等胃肠道症状，一般发生于治疗早期，与食物同服可减轻，不需停药[14]。神经系统不良反应有嗜睡、共济失调、易激动等，减量后可消失。与血药浓度有关的肝转氨酶增高，一般不伴临床肝损害表现。与血药浓度无关的不良反较少见，但有的较严重。最值得重视的不良反应是肝功能不全，其发生的危险因素是年龄小（2岁以下）、多种抗癫痫药合用及家族易感性。肝毒性多发生于用药后3～6个月，严重者可致死亡。避免或减轻肝毒性发生的方法包括减少丙戊酸钠与其他抗癫痫药的合用，有肝病或肝病家族史者不用，不与硫酸盐合用，小剂量开始，定期检查肝功能[15]。

[1]江明性.新编实用药物学[M].第2版.北京：科学出版社，2005：130-131.

[2]朱 斌.1214例丙戊酸钠血药浓度监测的回顾性分析[J].药物流行病学杂志，2008，17（1）：48-49.

[3]欧阳珊，陈怡禄，任洁雯.551例癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度监测分析[J]. 广东药学，2003，13（3）：27-28.

[4]李红健，曹丽蒙，刘文丽.240例癫痫患儿丙戊酸钠的血药浓度监测[J].中国药房，2007，18（20）：1561-1562.

[5]张象麟，张克坚.药物临床信息参考[M].成都：四川科学技术出版社，2006：709-710.

[6]戈文兰，王广基，孙建国，等.丙戊酸钠缓释片及其人体生物利用度的研究[J]，中国药科大学学报，2000，31（6）：422-425.

[7]蒋 艳，钱爱而，邹素兰，等.丙戊酸钠血药药浓度监测的临床评价[J].中国药房，2007，18（23）：1839-1840.

[8]张敬军，俞丽云，霍治平，等.丙戊酸钠与苯妥英钠或卡马西平相互作用的血药浓度观察.中国医院药学杂志[J].1995，15（12）：539-540.

[9]龙幼敏，雷秀霞，李 萍.戊酸钠血药浓度对肝肾功能的影响[J].广州医药，2005，36（5）：50-51.

[10]尹玉琴，张朴芬，邓 琴，等.3种抗癫痫药物的血药浓度监测结果分析[J]. 临床医药，2007，16（3）：53-54.

[11]童光磊，李宇清，鲍劲松，等.丙戊酸钠治疗儿童癫痫的血药浓度监测结果分析[J]. 中国药物与临床，2007，7（3）：230-231.

[12]杨 彤.194例小儿抗癫痫药物血药浓度监测[J]，中国药师，2004，7（1） ：43-44.

[13]田应彪，陈泽慧，谭武才，等.361例次癫痫患儿血清丙戊酸浓度监测结果分析[J]. 医学导报，2007，26（5）：504-506.

[14]王兰君，李国兴，张爱霞.癫痫患者丙戊酸钠血药浓度监测及个体化给药[J]. 中国医院用药评价与分析，2007，7（3）：201-202.

[15]贾秋玲，文爱东，赵 磊.丙戊酸钠血药浓度监测356例结果分析[J].中国医院药学杂志，2001，21（10）：623-624.