替米沙坦及贝那普利治疗伴高血压的老年代谢综合征的研究

唐琼珍，叶春华，曹平良，管让宪

（1.江西省人民医院保健科，江西南昌 330006；2.江西省儿童医院心血管科，江西南昌 330006）

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一组代谢异常和心血管危险因素聚集的综合征，主要包括中心性肥胖、高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症等。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是MS的病理生理学基础，故而可以通过改善IR从而治疗MS。近年来的研究显示，肾素-血管紧张素系统（RAS）是IR治疗的一个新靶点[1]。本研究旨在观察两种RAS阻断剂替米沙坦及贝那普利对伴高血压的老年MS患者的影响及两者的疗效差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象

伴高血压的MS患者100例，为我院2008年8～12月门诊病例，男 61 例，女 39 例；年龄 60～89 岁，平均（68.0±6.6）岁。高血压符合1999年WHO/ISH诊断标准。MS患者按2004年中华医学会糖尿病分会提出的MS诊断标准[2]。排除标准：①肝肾功能损害；②急慢性感染性疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、急性心肌梗死、卒中、继发性高血压、高血压急症；③糖尿病患者服用噻唑烷二烔类药物及应用胰岛素治疗者；④需服用激素、β受体阻滞剂、利尿剂以及其他影响血糖代谢的药物；⑤实验前曾服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）者。

1.2 方法

1.2.1 分组及给药 将100名患者随机分为替米沙坦组（50例，男31例，女19例）和贝那普利组（50例，男30例，女20例），停用降压药物2周后分别接受起始剂量替米沙坦（商品名美卡素，德国勃林格殷格翰公司生产）每天80 mg和贝那普利（商品名洛汀新，北京诺华制药有限公司生产）每天10 mg治疗，每2周随访1次测量血压（休息10 min后，用标准水银柱式血压计测量坐位右上肢血压2次，取平均值），观察药物副作用，开始服药4周后如血压未达标,药物剂量加倍，总疗程12周。实验期间原来服用的降糖降脂药物不变。

1.2.2 监测指标 测量开始接受治疗当天和12周后的血压、体重、身高，并计算体重指数(BMI)，BMI=体重/身高2（kg/m2）；抽空腹静脉血测空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）（以上三项由日立7100全自动生化分析仪测定），空腹胰岛素（FINS）（时间分辨免疫荧光法）、高敏C-反应蛋白（hsCRP）（胶乳增强免疫比浊法）、纤维蛋白原（Fg）（凝固酶时间法），并采用稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=[FBG（mmol/L）×FINS（μU/ml）]/22.5。

1.3 统计学分析

本研究中所有统计资料用SPSS 11.5统计软件包处理，计量资料呈正态分布的数据用均数±标准差（）表示，非正态分布以中位数及上、下四分位数表示。两样本均数比较用t检验。P＜0.05为有显著性差异。

2 结果

2.1 一般情况

在随访过程中，替米沙坦组失访1例，贝那普利组因出现难以耐受的干咳退出实验1例。替米沙坦组有2例剂量加倍至160 mg/d；贝那普利组有3例剂量加倍至20 mg/d。

2.2 两组临床和生化指标比较

结果显示，两组治疗前各项指标均无显著性差异（P＞0.05），具有较好的可比性。经替米沙坦与贝那普利干预后，患者的SBP、DBP、BMI、FBG、TG、FINS、HOMA-IR、hsCRP、Fg 均有下降，有显著性差异（P＜0.05），两组HDL-C干预前后均无显著性差异。见表1。

2.3 两组干预前后观察指标变化比较

由表 2 可知，替米沙坦组 SBP、TG、FINS、HOMA-IR、hsCRP治疗前后变化均比贝那普利组大，有显著性差异（P＜0.05），而DBP、BMI、FBG、HDL-C、Fg 变化组间均无显著性差异（P＞0.05）。

表1 替米沙坦组与贝那普利组临床和生化指标比较（）

表1 替米沙坦组与贝那普利组临床和生化指标比较（）

与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；#对数转换后

表2 替米沙坦组与贝那普利组治疗前后临床和生化指标变化的比较（）

表2 替米沙坦组与贝那普利组治疗前后临床和生化指标变化的比较（）

与替米沙坦组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

3 讨论

ARB和ACEI是公认的一线降血压药物。本研究显示，对于老年伴高血压的MS患者其效果同样显著。替米沙坦在降低收缩压方面优于贝那普利可能与其作用机制的差异有关。替米沙坦是一种新型AT1高选择性、快速起效、强效、非多肽类的ARB，而贝那普利抑制血管紧张素转换酶导致血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转换为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）减少。

2005年，Alabama大学的Abuissa等[3]分析了13项关于ACEI或ARB的大型随机对照临床实验，共纳入研究对象125356人，结果显示，ACEI和ARB能够改善IR并减少23%～27%的新发糖尿病。近年来国内也有类似的报道[4-5]。ARB和ACEI改善IR的关键作用在于其对RAS系统核心激素AngⅡ的阻断作用。AngⅡ作用于突触前膜的AT1受体，一方面促进去甲肾上腺素能神经释放NE，然后作用于突触后膜进一步激活交感神经系统；另一方面引起血管收缩、内皮功能受损、细胞增殖等[6]，导致大血管和微血管病变，引起高血压及各种心脑血管疾病。其次，AngⅡ通过影响胰岛素和胰岛素样生长因子间接对肌肉组织周围血管发挥作用。ACEI改善胰岛素抵抗的机制还包括抑制AngⅡ不利的糖代谢作用，改善AngⅡ导致的胰岛素信号转导障碍，氧化应激；通过缓激肽-NO途径增加葡萄糖转运蛋白（GLUT-4）的表达。ARB则能够诱导脂肪细胞脂联素的表达[7]；改善和逆转由AngⅡ导致的胰岛结构异常；激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ[8]。本研究中，对于伴高血压的MS患者，替米沙坦与贝那普利均能有效地降低FBG、FINS、HOMA-IR，改善IR，与以往研究结果一致；并且替米沙坦组较贝那普利组降低更为显著，说明替米沙坦较贝那普利能更好地改善伴高血压的MS患者的IR，前述两者作用机制上的差异可以解释替米沙坦和贝那普利在改善IR方面的差异。

MS患者体内存在非特异性炎症[9]。有IR的时候，炎症因子IL-6、TNF-α分泌增加，并作用于肝脏使急性相反应物CRP增加[10]；高胰岛素水平通过PAI-1基因转录的激活，引起血浆PAI-1浓度升高，血管内皮NO合成减少，造成高血凝、低纤溶的状态，而高血糖加重这种状态[11]，从而导致Fg增加。同时炎症反应又加重IR，两者相互影响，相互促进。RAS阻断剂能够改善IR，从而也能够引起非特异性炎症水平的下降。本研究结果也证实了这一推论，两组患者的hsCRP、Fg水平都有显著下降。

存在IR时，对胰岛素敏感的脂蛋白脂酶活性下降，极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）分解减少，导致TG升高。另外，IR使得胰岛素抑制脂肪组织释放游离脂肪酸的作用下降，导致进入肝脏的游离脂肪酸增多，继发性引起VLDL增加，从而导致内源性TG合成增加[12]。动物实验结果表明，RAS阻断剂能够改善胰岛素抵抗大鼠的糖脂代谢紊乱，降低TG水平[13]。而本研究结果表明，RAS阻断剂治疗伴高血压的老年MS患者的高TG血症是有效的，且替米沙坦的作用更强可能与改善IR有关，但还需要更大型的临床实验证实。

本研究中治疗前后患者的体重指数都有所下降，但两组没有显著性差异；而两种RAS阻断剂对HDL-C的影响均比较小。因为观察时间较短，长时程干预后的影响还有待进一步观察。

综上所述，本研究结果显示，替米沙坦和贝那普利对伴高血压的老年MS患者均有多环节干预作用，但替米沙坦在多方面更显示了它的优势，可能与其能更好地改善IR有关。

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