肺部隐球菌病影像学

于 红 刘士远 李惠民 肖湘生

隐球菌病(cryptococcosis)是由隐球菌引起的一种急性、亚急性或慢性真菌病,最常感染脑、肺、骨或皮肤。近年来,隐球菌病的发病率有逐渐增加的趋势,它既能感染免疫功能正常的宿主,也能感染免疫功能受损的宿主。其中,以隐球菌性脑膜炎最常见,其次是肺部感染。国外[1]1988～1997年140例肺部真菌感染患者中最常见的病原菌依次为曲霉菌 (57%)、隐球菌(2l%)和念珠菌 (14%),北京协和医院调查1986～1998年肺部真菌感染的病原谱[2]显示肺隐球菌感染占0.78%,继念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、青霉菌之后列第5位;2002～2006年再次调查肺部真菌感染病原谱[3],在38例确诊患者中,肺隐球菌感染占34.2%(13/38),仅次于曲霉菌感染;而临床诊断组中以曲霉菌为主(23/24),拟诊和定植组则主要是念珠菌(84/90)。近年来,隐球菌病的发生率越来越高,报道的肺部隐球菌病(pulmonary cryptococcosis)也越来越多。

隐球菌是一种少见的单体真菌,存在于土壤、水果、蔬菜、动物,特别是鸽子和其他鸟类的粪便中,呈机会性致病,一般认为在机体免疫力低下(免疫损害及慢性消耗性疾病)时发病,免疫功能正常的人感染隐球菌较为少见,但于洪志等[4]的资料显示73.13%(162/221)患者既往无明显引发该病的基础条件或易感因素,提示在正常人群中该病也容易发生。隐球菌病感染可能有几种途径:通过呼吸道吸人空气中的隐球菌孢子,是隐球菌感染的主要途径,但明确的鸽子接触史并不多见(13.15%)[4];也可通过创伤性皮肤接种,或进食带菌的食物经消化道进入人体引起疾病,或成为带菌者。肺是感染的首发部位,隐球菌进入肺部后有3种表现形式:①隐球菌定植:可以定植在气道或肺泡,不产生症状,也无影像学改变,在有慢性肺部疾病患者中常见;②隐球菌聚集:菌体在肺泡内生长但不引起机体的炎症反应;③肉芽肿形成:早期的病理表现为肉眼可见的黄白色或粉红色胶状半透明物质,晚期则为大小不等的肉芽肿,病灶内可见非干酪样坏死和小的空洞,不形成钙化,周围无明显包膜。没有任何肺原发病症和肺结构异常而形成的肺隐球菌感染称为原发性隐球菌性肺炎,约50%是发生在免疫功能正常的患者中,大多数患者肺为单一受累器官。宿主的免疫功能状态决定着隐球菌感染的相关临床表现和影像学表现。容易引起隐球菌病的因素包括慢性消耗性疾病如糖尿病、结节病、白血病、晚期肿瘤、艾滋病以及器官移植患者等。正常人吸入隐球菌后可引起肺内感染,但往往仅有影像学异常,很少出现症状,常有自愈倾向。而对于有免疫损害的患者,吸入真菌后在肺内形成病灶,并可经血行播散至全身,且多侵犯入中枢神经系统。HIV感染者单核细胞的抗隐球菌免疫能力下降,同时隐球菌抗原降低了细胞介导的免疫作用,使隐球菌在宿主体内更易存活。

肺隐球菌病的临床和病理

肺隐球菌病临床男性多见,发病年龄为20～65岁,婴幼儿及老年人中报道较少,临床症状通常较轻或仅表现为一般肺部感染症状,如咳嗽、咳痰、痰中带血等,亦可有发热、胸痛等;部分病例无自觉症状而经体检发现。约24.10%的肺隐球菌病患者并发脑膜炎,应引起临床重视。

几乎所有的隐球菌病都是由新生隐球菌引起,在组织内引起慢性炎症反应。肺隐球菌病常见的病理类型有3种:孤立性肉芽肿型、粟粒性肉芽肿型及肺炎型。显微镜下的表现可以多种多样,分为胶样病灶、肉芽肿性结节、含隐球菌的纤维结缔组织病灶等。胶样病灶显示肺组织的非特异性炎性改变,病程较长时可形成肉芽肿性结节或含菌的结缔组织病灶,且局部表现为纤维结缔组织增生形成的瘢痕样病灶,内含散在的菌体,一般无钙化灶出现。结节沿支气管分布,形状、大小不一。单发结节直径 1～2.5cm,多发结节直径为0.5～1.8cm,呈灰白色黏液样,与周围组织境界较清,质地坚韧。结节切面淡灰色,较湿润,黏液样。光镜下病变区的肺组织正常结构破坏,Ⅱ型肺泡上皮细胞增生,间质内类上皮细胞弥漫增生,并形成不规则的类上皮结节,较多的多核巨细胞散在分布,伴有淋巴细胞及中性粒细胞浸润。在组织细胞、多核巨细胞胞质和肺泡腔内可见散在或成群的透亮孢子。

病变类型首先与宿主免疫状态有关,免疫功能正常者常形成非干酪性肉芽肿性病变,在巨噬细胞胞质内含有被吞噬的隐球菌,表现为孤立性肉芽肿型,易形成坏死、空洞,也可表现为多个肺叶受累;免疫功能低下或长期应用免疫抑制剂者常见后2型表现,因为不能很好限制病变扩展,不易见到肉芽肿形成,表现为病原体周围浸润性炎症反应、肺泡实变等,很快形成肺内播散,可累及多个肺叶,呈广泛肺泡实变,在肺泡腔中充满隐球菌孢子,炎症细胞少见,坏死和空洞少见。

其次,病理表现也随病程的长短而不同。早期形成胶样病灶,炎症反应轻微,中性粒细胞很少,只有少数淋巴细胞和组织细胞浸润,新鲜活动的病灶中可见大量隐球菌。之后逐渐发展形成肉芽肿,病灶内可形成坏死,如经支气管排出即形成小空洞;晚期有纤维组织增生,其间有大量巨噬细胞、异物巨细胞和淋巴细胞,其中多数细胞胞质内都可有隐球菌,以后病灶由纤维组织包围或形成纤维瘢痕。

中枢神经系统隐球菌病主要表现为脑膜炎,后期肉芽肿性病灶可发生在脑膜、脑实质和脊髓。

胸部影像学

影像学文献上描述了有影像特点的肺部真菌病几乎只有曲霉菌病,而肺隐球菌病虽然已经有很多的研究和报道,但至今为止尚无特征性的影像学表现得到大家认可。由于肺隐球菌病的上述发生机制及不同的病理表现,其影像学表现具有多样性,一些表现可能有较好的提示意义,确诊依赖于病理学检查或病原体检出。

国内外对于肺隐球菌病的CT或X线表现的描述有同有异,文献检索得到的英文文献(表1)主要篇幅在描述肺隐球菌病的“肺结节-肿块”表现:界限较清楚,以多发为主,肺外周或胸膜下区分布为主,并认为这种肺周边的多发结节灶有助于提示诊断。此外,也报道了其他次要的影像表现:实变灶如大片实变、小片状影、磨玻璃密度灶(GGO)等;病变可以发生空洞,可以伴有支气管充气征,偶尔出现结节周围的晕征,少数有胸腔积液和(或)纵隔肺门淋巴结肿大。中文文献(表2)描述的影像表现要复杂些,并罗列了少则2种、多至6种影像学表现:单发结节肿块,多发结节肿块,单发斑片,多发或广泛斑片,单发空洞,弥漫混合,等;除了肺结节-肿块的表现是主要的影像学表现外,也较多提示了实变灶的重要性及其表现多样性。2009年于洪志等[4]的研究资料显示肺隐球菌病影像表现呈多样性,其中肿块影或结节影最常见(58.18%),可为孤立性或多发性,易误诊为肺癌;其次(31.17%)为斑片状浸润影,易误诊为肺炎或肺结核;少数(9.15%)为弥漫性粟粒影,易误诊为粟粒性肺结核;并显示病灶分布右肺多于左肺、下叶多于上叶。

表1 2000～2010间英文肺隐球菌病主要文献描述[5-12]

表2 2000～2010间中文肺隐球菌病影像学主要文献描述[13-21]

结合文献复习,从影像诊断实际工作过程出发,我们提出以下分型思路。

1.孤立病灶型

包括孤立的结节/肿块、实变(大叶实变、斑片影、GGO等),伴或不伴空洞形成。此型主要与肺癌鉴别,是临床上实际的难点,文献报道肺隐球菌病首次影像学诊断几乎全部误诊,其中孤立病灶误诊为肺癌而导致手术者是报道的主体病例来源。

孤立病灶的肺隐球菌病多见于免疫功能正常的患者,结节/肿块表现为肺周边较密实的软组织密度,直径为1～10cm不等,多数边界较清楚,形态不规则,增强后CT显示均匀或不均匀明显强化,可以出现空洞、分叶、毛刺以及胸膜凹陷征等,模拟周围型肺癌的影像表现 (图1);位于肺门的肿块可包绕支气管生长,可见支气管截断征等,模拟中央型肺癌。少数结节/肿块边缘较模糊,偶有晕征,并出现光滑的空洞 (这种局灶性空洞可能是肺隐球菌病的放射学特征之一),此时一般不会诊断为肺癌。斑片影也与结节影类似,可以模拟肺泡癌或早期肺癌的表现,因为边界清楚、不规则,常伴有放射状牵拉及胸膜牵拉而误诊。一些大叶性实变,同样因为边界清楚,外缘膨隆,内有典型血管造影征及支气管充气征而可能误诊为肺泡癌或淋巴瘤(图2)。

因为肺癌的高发病率和致死率,这些模拟了周围型肺癌的孤立病灶型肺隐球菌病需要更加慎重,需要更加详细的检查,以获得尽可能多的信息来确定或排除肺癌。

2.多发结节/肿块型

包括以一个病灶为主伴有卫星灶、多个类似病灶或粟粒结节等表现形式,病理上主要是肉芽肿,主要鉴别对象是肺结核,少数需要与转移瘤等鉴别。一般地,一个主体结节/肿块,伴周围卫星灶(通常是支气管播散灶),是炎性肉芽肿的典型表现(图3),通常不会诊断为肿瘤,但影像上难以与结核区分。多发结节/肿块,没有主体病灶者,同样很少可能是肺癌,但多个随机分布的光滑结节,难以排除转移瘤的可能性。弥漫性粟粒结节则需要与转移瘤和不典型的粟粒型肺结核鉴别,临床资料是鉴别的主要方面。

3.实变型

多见于免疫功能损害甚至缺陷的患者,由于机体免疫力不能很好地限制病变发展,病变直接弥漫性浸润或由局限性扩展浸润,表现为大片的实变、小片的实变、磨玻璃密度灶,或者上述多种病灶混合存在。局限浸润性实变相对多见,病灶大小不等、形态各异,可为小条片状、团片状或单肺叶、多肺叶病变,边界较模糊,密度不均,可以为单侧或双侧性,影像上表现的是肺炎改变(图4),一般不会误诊为肿瘤,但要确定是隐球菌性肺炎则需要结合临床和病理检查,单纯依据影像学难以提示肺隐球菌病的诊断。

主要鉴别对象是一般细菌性肺炎,隐球菌肺炎较一般细菌性肺炎临床症状轻,抗生素治疗无效。薄层扫描及高分辨率CT扫描可能有助于鉴别诊断。为明确诊断,可行CT引导下经皮肺穿刺活检或经纤维支气管镜活检。

4.其他

文献报道尚有其他一些少见的表现,如混合型等,表现为结节、斑片、团块、大叶实变等多种病灶共存(图5),此类表现既不常见,也无特点,诊断更加困难。

5.伴随改变

纵隔肺门淋巴结肿大和胸腔积液可见于少数病人,虽然病理上同侧肺门淋巴结炎性反应性增生常见,但影像学上明显增大的淋巴结并不多见,正常宿主和免疫功能低下宿主均可以见到淋巴结肿大,免疫功能低下的宿主中可能更多见。

图5 肺隐球菌病。CT横断面肺窗显示两肺弥漫性分布的斑片影和结节灶。

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