利培酮合并氯硝西泮口服与氟哌啶醇肌注后换利培酮口服治疗精神分裂症兴奋激越症状的随机对照研究

陈 正 诸索宇 闻 晖 乔 颖 吴 彦 徐 筠 李 朝 彭代辉 黄继忠

利培酮合并氯硝西泮口服与氟哌啶醇肌注后换利培酮口服治疗精神分裂症兴奋激越症状的随机对照研究

陈 正 诸索宇 闻 晖 乔 颖 吴 彦 徐 筠 李 朝 彭代辉 黄继忠

目的 比较利培酮口服液合并氯硝西泮片与氟哌啶醇肌注控制精神分裂症兴奋激越症状的疗效和安全性，以及在兴奋激越控制后以利培酮口服液替换氟哌啶醇肌注的疗效及安全性。方法纳入33例兴奋激越的精神分裂症患者：18例随机分入利培酮组，利培酮口服液（2～6 ml/d)合并氯硝西泮（4～8 mg/d)，第6天起氯硝西泮逐渐减量，共观察47 d；15例分入氟哌啶醇组，前5天氟哌啶醇肌注（10～20 mg/d)，第6天起逐渐替换为利培酮口服液（2～6 ml/d)，共观察47 d。以阳性与阴性综合征量表（PANSS)、Barnes静坐不能量表（BAS)，类帕金森综合征量表（SAS)评定疗效和不良反应。结果 第5天末利培酮组和氟哌啶醇组PANSS兴奋激越因子分的平均（标准差)减分值分别为6.9（3.8)分，8.2（4.7)分，t=0.85，P=0.403，PANSS总分平均减分值分别为41.1（13.5)分，47.7（14.2)分，t= 1.31，P=0.199。第5天末利培酮组的SAS评分低于氟哌啶醇肌注组［分别为0（0)分，2（9)分，Z= 2.72，P=0.006］。结论 利培酮口服液合并氯硝西泮片剂可有效安全地治疗精神分裂症急性兴奋激越。用氟哌啶醇肌注控制兴奋激越后直接换利培酮口服液，也能保持疗效。

利培酮 氟哌啶醇 精神分裂症 激越

兴奋激越和攻击行为是精神分裂症患者急性发作时常见的主要症状，这些症状不仅影响治疗依从性，而且对患者或他人造成危险。以往最常用的治疗方法就是肌注氟哌啶醇，这一方法虽然有效，但常有锥体外系症状（EPS)、过度镇静，耐受性差等不良反应，影响认知和运动功能，导致患者对治疗不依从而增加复发风险［1，2］。近年来有临床医生尝试用利培酮口服液来治疗精神分裂症急性期兴奋激越症状［2］。其不良反应少，特别是锥体外系不良反应（EPS)较传统抗精神病药要明显少，患者依从性较好［1，3-5］，但在急性期单用利培酮口服液控制精神分裂症兴奋激越的疗效似乎不及氟哌啶醇针剂肌注的疗效肯定［6，7］，故有研究者提出，若利培酮口服液合并一种苯二氮卓艹类药物，则不论对于急性期的兴奋激越症状，还是对急性期之后的持续治疗，疗效均好［8-10］。这种联合用药方法有待进一步的对照研究来证实。本研究目的是比较利培酮口服液合并氯硝西泮片口服与氟哌啶醇肌注在控制精神分裂症急性期兴奋激越症状时的疗效和安全性，并探索在兴奋激越时接受氟哌啶醇肌注获得缓解后使用利培酮口服液替换治疗的疗效及安全性，进一步为临床不同阶段转换用药的方法和优化治疗提供研究线索。

1 对象与方法

1.1 研究对象

来自上海市精神卫生中心2008年3月至2009年3月的住院患者，符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-IV)精神分裂症的诊断标准，年龄18～45岁；阳性与阴性综合征量表（PANSS)总分≥60，兴奋因子（PANSS-EC［11，12］，即反映激越攻击行为的5个条目：紧张、兴奋、敌对性、不合作以及冲动控制障碍)中，至少有2项≥4分，总分≥14分；临床疗效总评量表疾病严重程度（CGI-S)评分≥4分；患者家属、其监护人或法定代理人签署书面知情同意。

排除标准：妊娠或哺乳期妇女，有严重躯体疾病或脑器质性疾病，酒精或其他物质依赖，由情感性障碍、物质依赖或痴呆等其他精神疾病引起的兴奋激越，入院前两周使用过长效抗精神病药制剂，已知对利培酮口服液、氯硝西泮或氟哌啶醇过敏者，1个月内参加过其他精神药物临床试验者。

按计算机随机编号表，随机进入2个不同治疗组。

入组患者共33例，随机分为利培酮组18例和氟哌啶醇组15例。利培酮组男9例，女9例；年龄18～48岁，平均（标准差sd)年龄33（10)岁；病程1～321个月，中位数（四分位数间距QR)71（109)个月。氟哌啶醇组男10例，女5例；年龄18～45岁，平均30（9)岁，病程1～364个月，中位数（QR)31（74)个月。两组在性别构成（Fisher精确概率法，P =0.178)、年龄（t=1.11，P=0.277)、病程（t= 0.70，P=0.486)等方面差异无统计学意义。

1.2 临床试验流程和给药方法

整个研究过程分为2个阶段。

第一阶段为开始进入治疗周期的前5天，入组后分别给予利培酮口服液+氯硝西泮片口服（利培酮组)或氟哌啶醇针剂肌注治疗（氟哌啶醇组)。利培酮组起始剂量为2 ml/d，5天内须加至4 ml/d，以后根据病情，最高可加至6 ml/d，同时可合并氯硝西泮片剂口服。氟哌啶醇组起始剂量为10 mg/d，5天内根据病情及不良反应调整剂量，可逐渐加至20 mg/d。

第二阶段从研究的第6天起至研究的第47天结束（共6周)。第6天起，氟哌啶醇组开始减少氟哌啶醇剂量，同时以利培酮口服液等价剂量替换，利培酮起始剂量为2 ml/d，至第8天起停用氟哌啶醇针剂，单用利培酮口服液治疗，根据病情可加至6 ml/d；而利培酮组治疗药物不变，在第一阶段时合并使用的氯硝西泮开始酌情减量或停用。治疗期间两组均不能合并其他抗精神病药物，氟哌啶醇针剂肌注期间禁止合并使用苯二氮卓艹类药。只有在临床必要情况下两组患者可临时使用苯海索、普萘洛尔等药物。

1.3 临床疗效及不良反应评定

在入组时，治疗第5天、第8天及第47天末由多名经过PANSS量表培训的精神科医师进行量表评定，评估者同时需要记录患者的药物使用情况，PANSS共30个条目，7级评分，分值越高，表明症状越明显。

PANSS评分时多采用减分值或减分率来评定［3，4，6-10］，本研究采用PANSS总分、PANSS-EC分值的减分值作为主要疗效评价指标。

次要疗效评价指标为修改版外显行为攻击量表（Modified Overt Aggression Scale，MOAS)和临床总体印象量表中的疾病严重度（Clinical Global Improvement-Severity，CGI-S)的评分。MOAS评定攻击行为，包括言语攻击、对财产的攻击、自身攻击和体力攻击等，得分范围是0～40分，分值越高，表明攻击行为越严重。CGI-S分为8级，得分范围0～7分。分值越高，表明疾病越严重。

不良反应评价采用以下指标

副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale TESS)：记录治疗中不良事件频数并评估严重程度。Barnes静坐不能量表（Barnes Akathisia Scale，BAS)：评价锥体外系不良反应，得分范围0～40分，分值越高，表明静坐不能症状越严重。Simpson-Angus类帕金森综合征量表（Simpson-Angus Scale，SAS)评价锥体外系不良反应，得分范围0～12分，分值越高，表明EPS越严重。

1.4 统计方法

采用SPSS13.0统计软件，分别对两组间和各组内治疗疗效评价，临床疗效主要采用t检验和秩和检验（双侧)，安全性评价主要采用秩和检验（双侧)进行比较，P值＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

2.1.1 两组PANSS总分及因子分比较 基线时利培酮组和氟哌啶醇组的PANSS总分差异无统计学意义［均数分别为90.0（12.1)分、100.1（16.6)分，t=1.99，P=0.055］，随访同一时点组间PANSS总分减分差异无统计学意义，见表1。基线时利培酮组PANSS-EC分低于氟哌啶醇组［均数分别为21.1（4.3)分、25.3（4.6)分，t=2.71，P=0.011］，随访同一时点两组间PANSS-EC分减分差异无统计学意义，见表2。

2.1.2 两组MOAS评分比较 利培酮组基线MOAS评分中位数（QR)［10.5（14)分］与氟哌啶醇组［13.0（10.0)分］无明显差异（Z=1.39，P= 0.163)，治疗第5天两组的MOAS减分值也无明显差异［利培酮组8.0（10.0)分，氟哌啶醇组9.0（7.0)分，Z=1.51，P=0.132］。

2.1.3 两组CGI-S评分比较 基线时利培酮组CGI-S评分低于氟哌啶醇组［中位数（QR)分别为6.0（6.0)分、6.0（7.0)分，Z=1.97，P=0.049］，治疗后两组间CGI-S减分无明显差异。见表3。

表1 两组治疗后各时点PANSS总分减分比较，分

表1 两组治疗后各时点PANSS总分减分比较，分

时点利培酮组（n=18)氟哌啶醇组（n=15)t值P值第5天第8天第47天13.3（8.0) 23.6（12.3) 41.1（13.5) 20.7（12.4) 32.1（13.9) 47.7（14.2) 2.06 1.86 1.31 0.049 0.073 0.199

表2 两组治疗后各时点PANSS-EC减分的比较，分

表2 两组治疗后各时点PANSS-EC减分的比较，分

时点利培酮组（n=18)氟哌啶醇组（n=15)t值P值第5天第8天第47天6.9（3.8) 10.0（4.2) 13.5（5.0) 8.2（4.7) 11.8（5.6) 16.7（4.5) 0.85 1.06 1.95 0.403 0.298 0.061

表3 两组治疗后各时点PANSS-EC减分的比较，分

表3 两组治疗后各时点PANSS-EC减分的比较，分

时点利培酮组（n=18)氟哌啶醇组（n=15)t值P值第5天第8天第47天0.5（1.0) 1.0（1.3) 2.0（3.3) 1.0（1.0) 1.0（2.0) 3.0（4.0) 1.32 1.70 1.18 0.186 0.089 0.239

2.2 安全性评价

2.2.1 两组Barnes静坐不能量表评分比较 利培酮组患者第5、8、47天的BAS评分［中位数（QR)］依次为0（0)分、0（0)分和0（3)分，氟哌啶醇组依次为0（1)分、0（2)分和0（2)分，各时点组间差异均无统计学意义（P值均大于0.05)。

2.2.2 两组Simpson-Angus类帕金森综合征量表评分比较 治疗后第5天氟哌啶醇组的SAS评分高于利培酮组［分别为2（9)分、0（0)分，Z=2.72，P =0.006］，第8天仍然高［分别为2（6)分、0（0)分，Z=2.56，P=0.010］。第47天两组SAS评分差异无统计学意义［分别为2（3)分、0（1.25)分，Z= 1.583，P=0.113］。

2.3 两组治疗中不良事件发生率比较

利培酮组和氟哌啶醇组主要不良反应均为锥体外系不良反应，程度均为轻度或中度，未影响药物继续治疗。轻度肝功能损害以及低血钾的患者经对症治疗后均好转。利醅酮组出现的腹泻均与研究药物无关，经相应处理后好转。治疗中两组心电图均无明显异常改变。两组间其他实验室检查参数无明显差异。两组不良事件发生率见表4。

表4 两组治疗中不良事件比较 例（百分比）

3 讨论

本项小样本研究结果显示，在整个研究的第一阶段（5天)内，根据PANSS-EC评分、PANSS总分、MAOS总分及减分评价，两组疗效均好，组间无明显差异，表明两种治疗方法都能有效控制精神分裂症急性期兴奋激越症状，并改善精神病性症状和攻击行为。第二阶段从换利培酮口服用药直至研究结束，两组治疗对精神分裂症精神症状的总体改善也均有疗效，而组间疗效无明显差异。而在不良反应方面，尤其在治疗第一阶段结束（第5天末)及第二阶段开始（第8天末)，SAS评分利培酮组EPS较氟哌啶醇肌注组少，且严重程度较轻。患者能够较好的耐受，有助于提高治疗依从性。

临床实践中转换药物的目的，是为了全面地改善精神症状，减少EPS和功能损害，但在转换用药时可能使病情复燃或加重，或引发胆碱能阻断相关的症状“反跳”。之前国内外的研究多为两种或多种抗精神病药物在精神分裂症急性期的疗效与安全性比较，也多为第一代药物与第二代药物比较，但其间每组使用药物固定不变直至研究结束［4，6-10］。如果持续使用高效价第一代抗精神病药，可能加重锥体外系反应。如要减少这些问题，就必须特别注意换药方案的选择。故也有一些研究为减少药物不良反应，在精神分裂症急性期治疗过后，在巩固治疗期或稳定期用第二代精神病药物替换经典抗精神病药物［11，13，14］。但是如本研究中，在精神分裂症急性期治疗中即由一种抗精神病药转换为另一种抗精神病药的换药策略研究资料尚较缺乏。本研究采用重叠交叉逐渐增减剂量的方法，在急性治疗期间，将氟哌啶醇肌注转换成利培酮口服液继续治疗，15例氟哌啶醇肌注患者全部安全顺利完成转换，换药后没有发生严重不良反应及病情复燃事件，提示这种转换策略可能作为有效安全的临床换药方法。

本研究存在主要问题是样本数较小，虽然两组疗效相似，但是扩大样本数后疗效可能有差异。所以仍需大样本、多中心的随机双盲对照研究加以证实。

声明：本研究没有得到相关药厂资助。

1 高哲石.精神分裂症的药物治疗进展.世界临床药物，2007，28（4)：204-208.

2 黄继忠，张明园.非典型抗精神病药治疗精神分裂症的评价（二).上海精神医学，2005，17（5)：289-297.

3 王慧芳，张红霞，杨晓敏，等.喹硫平、利培酮治疗精神分裂症的1年随访.中国神经精神疾病杂志，2009，35（2)：67-73.

4 于欣，侯也之，舒良，等.利培酮治疗精神分裂症的开放性临床验证.中华精神科杂志，1997，30（2)：74-75.

5 李华芳，顾牛范.新型抗精神病药：利培酮.上海精神医学，1997，9（1)：47-50.

6 涂哲明，邓小鹏.齐拉西酮、利培酮口服液与氟哌啶醇治疗精神分裂症急性期兴奋激越的临床对照研究.上海精神医学，2006，9（1)：47-50.

7 周建松，李凌江.利培酮口服液治疗急性期精神分裂症的疗效和安全性.中国神经精神疾病杂志，2007，33（6)：377-378.

8 汤庆平，杨丽芬，赖根祥.利培酮口服液合并氯硝西泮治疗精神分裂症急性兴奋的临床研究.上海精神医学，2007，19（3)：153-155.

9 Currier GW，Simpson GM.Risperidone liquid concentrate and oral lorazepam versus intramuscular haloperidol and intramuscular lorazepam for treatment of psychotic agitation.Clin Psychiat，2001，62（3)：153-157.

10 Gharabawi G，Turkoz I，Pandina G.Oral risperidone+lorazepan versus im haloperidol+lorazepam in the emergency treatment of acute psychosis in schizophrenia and schizoaffective disorder.Inter Cong Schizophr Res，2003，18（2)：284-284.

11 梁佳，石捷，陶建青，等.阿立哌唑替换传统和其他非典型抗精神病药物的临床研究.神经疾病与精神卫生，2006，6（4)：274-276.

12 何燕玲，张明园.阳性和阴性综合征量表及其应用.临床精神医学杂志，1997，7（6)：353-355.

13 孙中国，张泮民，潘惟华.利培酮替换传统抗精神病药及氯氮平后临床效果的自身对照研究.山东精神医学，2004，17（2)：109-110.

14 Ashok K，Malla，MB.Switching from therapy with typical antipsychotic agents to risperidone：long-term impact on patient outcome.Clin Ther，1999，21（5)：806-817.

Random ized controlled study of psychotic agitation in schizophrenic patients comparing combination treatment w ith oral risperidone and clonazepam versus initial treatment w ith intramuscular haloperidol followed by oral risperidone

Chen Zheng，Zhu Suoyu，Wen Hui，Qiao Ying，Wu Yan，Xu Yun，Li Chao，Peng Daihui，Huang Jizhong.Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiaotong University，School of Medicine，Shanghai 200030

Background：Psychotic agitation in schizophrenia is an emergency but available treatments are not optimal.M ethods：33 schizophrenic patients with acute psychotic agitation were random ly assigned to two groups.The 18 subjects in the first group were given 5 days of combined treatment with risperidone oral concentrate（2-6 mg/d)and clonazepam（4-6 mg/d)after which the clonazepam was gradually withdrawn and the risperidone was continued for 42 day.The 15 subjects in the second group were given 5 days of intramuscular haloperidol（10-20 mg/d)followed by 42 days of treatment with risperidone oral concentrate（2 -6 mg/d).Efficacy and adverse effects were assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS)，Simpson-Angus Scale（SAS)，and Barnes Akathisia Scale（BAS).Results：At the end of the first 5 days of treatment the mean（sd)change in scores on the Excitement subscale of the PANSS were 6.9（3.8)in the oral group and 8.2（4.7)in the haloperidol group（t=0.85，P=0.403)；the mean change scores of the total PANSS were 41.1（13.5)versus 47.7（14.2)，respectively（t=1.31，P=0.199).On the 5th day of treatment the mean SAS score was lower in the resperidone group than in the haloperidol group［0（0)vs 2（9)，Z=2.72，P=0.006］.Conclusion：Combined treatment with risperidone oral concentrate and oral clonazepam is as effective as intramuscular haloperidol in the acute management of psychotic agitation in schizophrenic patients and is associated with less severe side effects.

Risperidone Haloperidol Schizophrenia Agitation

2010-03-01)

（本文编辑：张红霞)

上海交通大学医学院附属精神卫生中心200030。通信作者：黄继忠，电子信箱ad50307097@online.sh.cn